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Los agonistas del péptido similar al glucagón (GLP‑1) están ampliamente estudiados y constituyen un tratamiento destacado en el control de la diabetes tipo 2. Orforglipron, un fármaco que se presentará en comprimidos, muestra en este estudio de fase III un buen perfil de eficacia y seguridad en la disminución de niveles de glucosa y pérdida de peso. No obstante, hay algunas limitaciones en el estudio al ser pacientes diabéticos tipo 2, que estaban siendo tratados con dieta y ejercicio principalmente. Solo un tercio había recibido tratamiento médico. También es reseñable que el tiempo de estudio fue de corta duración, menos de un año.

Las pérdidas ponderales deben conllevar la esperada pérdida de grasa; sin embargo, no es infrecuente constatar que también sucede pérdida de masa muscular. Este detalle es importante tenerlo en cuenta y establecer el adecuado aporte de proteínas de alto valor biológico para evitar esta pérdida. Un inadecuado aporte proteico puede ser fuente de múltiples problemas en el organismo, máxime cuando a la obesidad se asocian otras enfermedades como la diabetes tipo 2.

Tirzepatida se asocia con pérdida de grasa intramuscular (mioesteatosis), lo que en principio disminuirá el volumen de los músculos implicados. No obstante, faltan estudios para determinar si esta pérdida tiene significado en reducir la movilidad cuando se afectan los músculos de la pierna o disminuye la fuerza muscular en general. La información es relevante para pacientes con riesgo de sarcopenia. No se ha comparado entre pacientes diabéticos tipo 2, con aporte normoproteico y ejercicio regular, con pacientes en los que no se vigilan estos detalles.

La disfunción metabólica asociada a esteatosis hepática se caracteriza por ser una forma progresiva e inflama­toria de enfermedad hepática impulsada por la diabetes tipo 2 y la obesidad. Actualmente es una de las principales causas que conduce a la cirrosis y al carcinoma hepatocelular.

Se están aplicando terapias avanzadas para frenar su progresión, como los agonistas basados en incretinas (GLP‑1, duales y triples), moduladores metabólicos (agonistas PPAR, FGF21 y THR‑β) y nuevos agentes como los inhibidores de la sintasa de ácidos grasos. Sin embargo, quedan cuestiones no resueltas como la duración del tratamiento, la heterogeneidad en la respuesta, la adherencia a largo plazo y los efectos secundarios, como la pérdida de masa muscular y los problemas gastrointestinales. Por ello, se enfatiza el uso de biomarcadores no invasivos y variantes genéticas (como los polimorfismos PNPLA3) para mejorar la estratificación de estos pacientes y avanzar hacia un enfoque de medicina personalizada.

China, como el resto del mundo, no se libra de la epidemia de sobrepeso y obesidad. La lucha por atajar la enfermedad de enfermedades no cesa. Ahora le toca el turno a una nueva molécula, mazdutida, una incretina de mecanismo dual sobre el GLP‑1 y el glucagón. En el estudio presenta una buena repuesta con dosis semanales de 4 a 6 mg inyectadas subcutáneamente, comparadas con placebo. Esta, y otras moléculas similares, son objeto de estudio cuyo resultados están marcando un antes y un después en la lucha universal contra una enfermedad que desequilibra cualquier presupuesto de los sistemas nacionales de salud.

Tanto tirzepatida como semaglutida están demostrando ser altamente efectivos en el tratamiento de la obesidad. Sin embargo, hasta el presente estudio no había datos sobre cuál de estos medicamentos era más eficaz. Mientras que semaglutida es un agonista del receptor del péptido 1 similar al glucagón (glucagon-like peptide‑1, GLP‑1), tirzepatida actúa en el GLP‑1 y en el GIP (glucose-dependent insulinotropic polypeptide). Se cree que la mayor pérdida de peso asociada al tratamiento con tirzepatida es debida a esta doble interacción. En consonancia con la mayor pérdida de peso, también hubo mayor reducción en el perímetro de la cintura en los pacientes tratados con tirzepatida.

El descubrimiento del péptido 1 similar al glucagón (GLP‑1) ha revolucionado el tratamiento de la obesidad. El papel del glucagón, como hormona contrarreguladora de la insulina que mantiene la glucemia en períodos de ayuno, se conoce desde 1923. Fue Svetlana Mosjov quien descubrió las diferentes formas del GLP‑1. Posteriormente, el desarrollo de semaglutida y tirzepatida para tratar la obesidad y la diabetes y sus éxitos terapéuticos ha constituido un hito relevante para estimular el desarrollo de nuevos fármacos que puedan tratar la enfermedad metabólica hepática, la arteriopatía periférica, así como las enfermedades de Parkinson y Alzheimer.

Los nuevos y recientes tratamientos farmacológicos son altamente eficaces en la diabetes tipo II, logrando una remisión de la enfermedad, concepto que se contrapone al concepto tradicional de enfermedad permanente e inevitablemente progresiva al que todavía algunos médicos se aferran.

No obstante, el tratamiento basado en la farmacología no será suficiente, sigue siendo necesario el debido control dietético y las modificaciones en el estilo de vida. Todavía estamos lejos de la implicación socioeconómica, sanitaria y del propio paciente. Aún más cuando las medicaciones, sumamente efectivas, que actúan sobre el péptido‑1 similar al glucagón pueden resultar onerosas para muchos usuarios.

La plaga de obesidad continúa aumentando. Es un hecho, como también lo es que las medicaciones utilizadas para combatirla no gozan de una aceptación unánime, bien sea por precio o porque se trata de inyectarse, o por ambas.

Este ensayo en fase 2 parece prometedor respecto a la eficacia y seguridad de Orforglipron, un agonista del receptor GLP‑1. Los resultados contra placebo no dejan lugar a dudas y los efectos adversos ligados a su empleo son similares a las preparaciones inyectadas, de leves a moderados en el tracto gastrointestinal y asociados al inicio del tratamiento cuando se han de subir las dosis. Esperemos que la llegada de nuevos fármacos contra la obesidad haga que su coste beneficio sea mayor. Aunque todo dependerá de cómo se conciencie a la población de que la obesidad es una enfermedad de enfermedades.

Un nuevo fármaco, autorizado por la FDA para el tratamiento de la D. mellitus tipo 2, ha sido objeto de un estudio clínico en fase III, doble ciego, aleatorizado y controlado, con más de 2.500 participantes, de los que un 94% presentaban un IMC superior a 30. Después de 72 semanas de tratamiento, con dosis de 5, 10 y 15 mg inyectados subcutáneamente una vez por semana. Con dosis de 5 mg/semana se alcanzaron reducciones de peso del 15%, y con la más alta, 15 mg/semana, del 21%. Los resultados en la reducción de peso hablan por sí solos, a los que hay que añadir los beneficios de la reducción de la presión arterial, el colesterol, la glucemia y el perímetro abdominal.