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La investigación sobre qué regiones hipotalámicas presentan resistencia a la insulina en la diabetes tipo 2 podría resultar importante para el desarrollo de nuevos medicamentos. Mediante resonancia magnética funcional de alta resolución evaluaron la respuesta cerebral a la administración intranasal de insulina en 21 varones japoneses con diabetes y 20 controles sanos.

En los participantes sin diabetes, la insulina produjo en los primeros cinco minutos una rápida disminución de la señal funcional en el núcleo hipotalámico posterior. Esta respuesta estuvo ausente en el grupo diabético, mientras que no se observaron diferencias significativas en otras regiones, como los núcleos arcuato, dorsomedial, paraventricular o ventromedial. El hallazgo se confirmó mediante distintos métodos de segmentación y no apareció tras administrar agua intranasal a un grupo control independiente.

En una segunda cohorte de 1.609 adultos mayores, 209 con diabetes, la resonancia estructural mostró una reducción del volumen de sustancia gris hipotalámica, más marcada en la región posterior. La combinación de alteración funcional en la mediana edad y atrofia estructural en edades avanzadas sugiere que la resistencia hipotalámica a la insulina podría preceder al remodelado anatómico. Aunque el diseño transversal y la inclusión exclusiva de varones en el estudio funcional limitan las conclusiones, el hipotálamo posterior emerge como posible diana para futuras intervenciones metabólicas.

Björklund et al investigan un mecanismo potencialmente relevante para explicar el elevado riesgo cardiovascular residual de los pacientes con diabetes mellitus tipo 2, incluso cuando presentan concentraciones relativamente bajas de colesterol LDL.

Los pacientes diabéticos mostraron una reducción marcada del cociente líquido intersticial/suero de apolipoproteína B, especialmente en presencia de enfermedad cardiovascular clínica. Las partículas LDL pequeñas y los remanentes de VLDL, abundantes en el suero de estos pacientes, aparecieron selectivamente disminuidos en el compartimento intersticial. Este hallazgo se relacionó con una mayor capacidad de las LDL para unirse a los proteoglucanos arteriales, lo que favorecería su retención subendotelial y el inicio de la respuesta inflamatoria aterogénica. También se observó un aumento del colesterol no esterificado en biopsias cutáneas.

Aunque la retención arterial se estimó mediante indicadores indirectos, los resultados aportan respaldo clínico a la hipótesis de “respuesta a la retención” y ayudan a comprender por qué la diabetes acelera la aterosclerosis más allá de los valores plasmáticos convencionales de LDL.

Los agonistas del péptido similar al glucagón (GLP‑1) están ampliamente estudiados y constituyen un tratamiento destacado en el control de la diabetes tipo 2. Orforglipron, un fármaco que se presentará en comprimidos, muestra en este estudio de fase III un buen perfil de eficacia y seguridad en la disminución de niveles de glucosa y pérdida de peso. No obstante, hay algunas limitaciones en el estudio al ser pacientes diabéticos tipo 2, que estaban siendo tratados con dieta y ejercicio principalmente. Solo un tercio había recibido tratamiento médico. También es reseñable que el tiempo de estudio fue de corta duración, menos de un año.

Las pérdidas ponderales deben conllevar la esperada pérdida de grasa; sin embargo, no es infrecuente constatar que también sucede pérdida de masa muscular. Este detalle es importante tenerlo en cuenta y establecer el adecuado aporte de proteínas de alto valor biológico para evitar esta pérdida. Un inadecuado aporte proteico puede ser fuente de múltiples problemas en el organismo, máxime cuando a la obesidad se asocian otras enfermedades como la diabetes tipo 2.

Tirzepatida se asocia con pérdida de grasa intramuscular (mioesteatosis), lo que en principio disminuirá el volumen de los músculos implicados. No obstante, faltan estudios para determinar si esta pérdida tiene significado en reducir la movilidad cuando se afectan los músculos de la pierna o disminuye la fuerza muscular en general. La información es relevante para pacientes con riesgo de sarcopenia. No se ha comparado entre pacientes diabéticos tipo 2, con aporte normoproteico y ejercicio regular, con pacientes en los que no se vigilan estos detalles.

La disfunción metabólica asociada a esteatosis hepática se caracteriza por ser una forma progresiva e inflama­toria de enfermedad hepática impulsada por la diabetes tipo 2 y la obesidad. Actualmente es una de las principales causas que conduce a la cirrosis y al carcinoma hepatocelular.

Se están aplicando terapias avanzadas para frenar su progresión, como los agonistas basados en incretinas (GLP‑1, duales y triples), moduladores metabólicos (agonistas PPAR, FGF21 y THR‑β) y nuevos agentes como los inhibidores de la sintasa de ácidos grasos. Sin embargo, quedan cuestiones no resueltas como la duración del tratamiento, la heterogeneidad en la respuesta, la adherencia a largo plazo y los efectos secundarios, como la pérdida de masa muscular y los problemas gastrointestinales. Por ello, se enfatiza el uso de biomarcadores no invasivos y variantes genéticas (como los polimorfismos PNPLA3) para mejorar la estratificación de estos pacientes y avanzar hacia un enfoque de medicina personalizada.

La heterogeneidad biológica de la diabetes tipo 2, así como su mejor conocimiento actual, hace necesario que se contemplen nuevos subtipos de clasificación. Se proponen 2 nuevos subtipos en función de la fisiopatología: insulinoresistente e insulinodeficiente, más acordes con la disfunción que experimentan las células ß pancreáticas. Aunque cabría introducir un subtipo más a caballo entre los antemencionados. No obstante, hay autores que proponen distinciones más sutiles en este tipo de diabetes, 2 graves: insulinorresistencia grave, insulinodeficiencia grave; a las que sea añadirían 2 moderadas: una relacionada con la obesidad y otra la de aparición en la edad media de la vida. Su distinción es importante y cobra relevancia ante los nuevos medicamentos destinados a tratar estos subtipos de la enfermedad.

Los nuevos y recientes tratamientos farmacológicos son altamente eficaces en la diabetes tipo II, logrando una remisión de la enfermedad, concepto que se contrapone al concepto tradicional de enfermedad permanente e inevitablemente progresiva al que todavía algunos médicos se aferran.

No obstante, el tratamiento basado en la farmacología no será suficiente, sigue siendo necesario el debido control dietético y las modificaciones en el estilo de vida. Todavía estamos lejos de la implicación socioeconómica, sanitaria y del propio paciente. Aún más cuando las medicaciones, sumamente efectivas, que actúan sobre el péptido‑1 similar al glucagón pueden resultar onerosas para muchos usuarios.

Las enfermedades crónicas más habituales son la diabetes mellitus tipo 2, junto a las enfermedades cardio y cerebrovasculares. Todas ellas presentan factores de riesgo que, con las actuaciones debidas, son modificables; de todos ellos la hipertensión arterial es el más prevalente.

El estilo de vida saludable contempla una actividad física regular, alimentación sana, sueño de buena calidad y cantidad de horas de sueño adecuadas, vida social, reducción y manejo del estrés junto a control de medicamentos y otros suplementos. Cambios en el estilo de vida, basados en los pilares mencionados, son imprescindibles para modificar los factores de riesgo que hayan contribuido al desarrollo de las enfermedades antemencionadas. Hace ya tiempo que los expertos de la Clínica Mayo claman para que estos “sencillos” cambios se tengan en cuenta; añadiría aplicarlos desde las etapas más tempranas para que dichos hábitos se impregnen en las personas.

La obesidad, una enfermedad de enfermedades, es cada vez más prevalente en nuestro entorno, igual que sucede su asociación con la diabetes tipo 2. Una y otra conducen fácilmente a la insuficiencia cardíaca, actuando sinérgicamente en la sobrecarga del corazón en un plazo relativamente breve y a más largo plazo debido a la afectación micro y macrovascular.

La semaglutida puede ser de gran ayuda cuando concurren los factores citados y se mantiene la fracción eyectiva cardíaca, ayudando a aliviar la sintomatología de estos enfermos a través de una pérdida de peso más efectiva y un mejor control metabólico de la glucemia, especialmente cuando la metformina, que es de primera elección, va perdiendo eficacia.