Tratamiento con enzimas recombinantes: experiencia
de 5 años en el remodelado
facial y corporal

Introducción

La laxitud de los tejidos y los depósitos de grasa subcutánea localizados, tanto en el rostro como a nivel corporal, son problemas comunes de los pacientes que asisten a la consulta estética. Estas afecciones suelen estar asociadas con cambios estructurales provocados por diversos factores, como malos hábitos alimenticios o nutricionales, embarazo, envejecimiento, fotoenvejecimiento y pérdida de peso.

A nivel del rostro, el mentón y la línea de la mandíbula a menudo son las áreas más relevantes, ya que la pérdida de la definición de estas estructuras, producto del exceso de grasa, afecta a la percepción de la edad y al atractivo físico, tanto en hombres como mujeres^1‑3. Varios estudios han demostrado que la zona submentoniana está compuesta por múltiples compartimentos de tejido adiposo situados entre los haces musculares, y los cambios que acontecen con el tiempo en esta localización contribuyen al envejecimiento facial^4‑6. Anatómicamente, la papada consta de dos almohadillas de grasa separadas por el septo submandibular, que actúa a modo de cabestrillo, situado por debajo de ambas almohadillas, y unido al músculo platisma⁷.

El desplazamiento de ambas estructuras, en conjunto con las bolas de Bichat, es producto de la acumulación de grasa en estos compartimientos, conduciendo a cambios anatómicos que, sumados a la degradación dérmica del colágeno y la elastina durante el proceso de envejecimiento de la piel, también provocan flacidez y descolgamiento de la piel^8‑9. En el caso de los cuerpos delgados, ampliamente publicitados por los medios de comunicación, hay una alta tasa de insatisfacción en los pacientes al percibirse con un tipo de cuerpo no ideal; que no se asocia con lo comentado, pero sí con depresión crónica. Actualmente, hasta el 60% de los hombres y el 71% de las mujeres de la población norteamericana manifiestan no estar satisfechos con su cuerpo¹⁰.

El conocimiento de la fisiopatología de la grasa subcutánea, y la necesidad de intervenciones para reducirla, ha generado avances en los tratamientos quirúrgicos y no quirúrgicos para minimizar estos depósitos grasos^5,11; incluyendo los procedimientos convencionales de liposucción estética dirigida¹². Según el último informe de la Sociedad Estadounidense de Cirugía Plástica y Estética, se realizaron más de 250.000 procedimientos de liposucción, solo en Estados Unidos, en el año 2018¹³. Sin embargo, estos procedimientos conllevan riesgos inherentes a la cirugía, un tiempo de recuperación significativo, altos costes y posibles daños permanentes en los tejidos intervenidos. Otras alternativas no quirúrgicas, para el tratamiento del tejido adiposo localizado, son los procedimientos basados en ultrasonidos¹⁴, radiofrecuencia¹⁵ o adipocitólisis por inyección o terapia subdérmica^16,17. Dentro de este último, se han impulsado una serie de técnicas mínimamente invasivas de inyecciones intradérmicas o subdérmicas para la administración de nuevos fármacos en pequeñas dosis^6,18, combinando compuestos de diferente naturaleza con la finalidad de destruir los adipocitos y aprovechar sus efectos rejuvenecedores^19,20.

Entre estas fórmulas de remodelado facial y corporal se encuentra el uso de enzimas recombinantes como hialuronidasa, colagenasa y lipasa^21,22. Desde la década de 1960 se viene utilizando la hialuronidasa en el área de la medicina. Esta enzima soluble actúa sobre los glucosaminoglicanos, hidrolizando el ácido hialurónico (AH) y rompiendo los enlaces beta de 1,4‑N-acetilglucosamina. De esta manera, aumenta la permeabilidad de la piel y del tejido conectivo, se induce la angiogénesis y se liberan factores de crecimiento en la matriz extracelular. Además, actúa como un medio difusor para el resto de las enzimas²³. La hialuronidasa es ampliamente utilizada como adyuvante en la aplicación de anestesia local para realizar procedimientos quirúrgicos menores. También se utiliza para disminuir los tabiques fibrosos de la celulitis y en adiposidades locales; siendo el protocolo primario para el manejo de complicaciones resultantes tras la inyección de AH^24,25.

La colagenasa es una enzima que interviene en los procesos fisiológicos de la integridad del colágeno y su reordenamiento en la matriz extracelular, y actúa en el proceso de reparación de la dermis, en la granulación y epitelización cutánea²⁶. También es empleada en el desbridamiento de quemaduras, úlceras y cicatrices en general, ayudando a la reparación de la dermis. Algunos estudios han demostrado la inducción de adipólisis por esta enzima en modelos animales²⁷. Su eficacia y seguridad se ha estudiado al utilizarla como monoterapia de inyecciones subcutáneas para el tratamiento de la celulitis a nivel de los glúteos y los muslos^28‑30.

La lipasa es la tercera enzima a considerar, y actúa catalizando la hidrólisis de los triglicéridos, generando ácidos grasos libres y glicerol³¹. Su aplicación contribuye a la disminución de la grasa localizada en abdomen, muslos, flancos y papada, entre otras localizaciones. Actualmente estas enzimas son de uso común en las consultas de la medicina estética de nuestro país; sin embargo, pocos son los estudios encontrados en la literatura que se hayan realizado para verificar la sinergia al realizar un protocolo combinado con estas tres enzimas, así como su seguridad y eficacia³².

El objetivo de este estudio es evaluar los efectos del tratamiento combinado de enzimas recombinantes, hialuronidasa, colagenasa y lipasa, tras su aplicación hipodérmica para reducir la grasa subcutánea localizada y restaurar la dermis en el remodelado facial y corporal.

Materiales y método

Se realizó un estudio de cohorte, retrospectivo, sobre los cambios del contorno facial y corporal obtenidos tras la aplicación de un tratamiento con 3 enzimas recombinantes: hialuronidasa PB3000, colagenasa H/G PB220 y lipasa PB500 (Pbserum®, Proteos Biotech, Madrid).

Se evaluaron 343 pacientes, mayores de edad, que acudieron a la consulta privada de la Unidad Médico Estética Láser (UNIMEL), Caracas, Venezuela, en el periodo del 2018 al 2023. Todos los pacientes presentaban un exceso de grasa subcutánea localizada a nivel del rostro (grasa submentoniana y bolas de Bichat), y/o corporal (abdomen, glúteos y piernas). El estudio se ha realizado bajo las pautas de buena práctica clínica de la Conferencia Internacional sobre Armonización, de la Declaración de Helsinki¹⁷, y de acuerdo con las leyes regionales para estudios en sujetos humanos. Se obtuvo la previa aprobación de los pacientes mediante un consentimiento informado específico, escrito y verbal, tanto para la aplicación del protocolo como para su conformidad en el uso de datos, incluyendo fotografías digitales con fines científicos y educativos. A cada paciente, se le realizó una historia clínica que incluyó sus antecedentes médico-quirúrgicos.

Se excluyeron pacientes que presentaran alguna enfermedad cutánea activa, trastornos dismórficos corporales, embarazo, lactancia, infecciones activas en el área, diabetes insulinodependiente o con microangiopatía, enfermedad renal, hepática o cardíaca grave, enfermedad autoinmune activa, inmunodeficiencia, trastornos de la coagulación, con hipersensibilidad o alergia al huevo y/o la soja, antecedentes de trastorno convulsivo o estuvieran bajo tratamiento con antibióticos. También se consideró como criterio de exclusión, haberse sometido a tratamientos estéticos o quirúrgicos corporales hasta 6 meses antes de la intervención con enzimas recombinantes.

En los grupos diagnosticados e identificados se llevó a cabo la administración subcutánea del tratamiento en dilución 1:2 en solución salina (NaCl 0,9%) de colagenasa H/G PB220, lipasa PB500 y hialuronidasa PB3000, combinadas en una proporción 1:1:1 (a partes iguales). Se realizaron una o dos sesiones, cada 2 semanas, en dependencia de la evaluación clínica. Antes de proceder al tratamiento se aplicó anestesia tópica local en formulación magistral, tetracaína 7% y lidocaína 23%, sobre el área de intervención, dejándola actuar durante 45 minutos. Posteriormente, previa limpieza y desinfección de la zona a tratar, se aplicó la preparación de enzimas mediante una técnica de retrotrazado, depositando 0,5 ml en cada punto del área de intervención a través de inyecciones múltiples separadas 1 cm una de otra. La profundidad de la inyección fue hipodérmica, a través de una aguja 30G, insertada en un ángulo de 45° con respecto a la piel.

Los pacientes fueron evaluados mediante análisis de fotografías digitales y 3D, antes y después del tratamiento. La eficacia fue estimada mediante valoración visual y palpación física del área de intervención, así como realizando análisis antropométricos comparativos de imágenes obtenidas antes y después de la intervención, mediante el software 3D LifeViz MiniTM® (QuantifiCare), Las mediciones de la distancia bigonial, ángulo de la línea V, ángulo cérvico-mental y ángulo mandibular, de los pacientes que se realizaron tratamiento de remodelado mandibular, se contrastaron con el software ImageJ® v1.53t (National Institutes of Health, EE. UU.) (Figura 1). En los pacientes con tratamiento en el área del abdomen se cuantificaron la circunferencia superior abdominal, media e inferior. En los pacientes tratados en glúteos y muslos se consideraron la circunferencia trocantérea y la medida del ángulo determinado entre la zona del glúteo mayor y el m. isquiotibial.

Se efectuaron análisis de tipo descriptivo y se compararon los diferentes parámetros evaluados para cada zona delimitada, antes y después de aplicar el protocolo de tratamiento enzimático, mediante prueba t de Student. Se consideraron diferencias significativas si p ≤ 0,05. Los análisis se realizaron con el programa GraphPad Prism® v8.0.2.

Resultados

A lo largo de cinco años se trataron 343 pacientes mediante enzimas recombinantes, con una media de edad de 44,6 ± 12,2 años, la mayoría fueron mujeres (88,9%; n=305). Los procedimientos se agruparon por zonas anatómicas de intervención; en la zona facial se trataron 278 pacientes (81%), que acudieron a la consulta por presentar ptosis de la grasa submentoniana y bolas de Bichat. Con adiposidades localizadas a nivel abdominal se trataron 29 pacientes (8,6%); además, 36 pacientes (10,4%) fueron tratadas por presentar fibrosis y celulitis, junto con adiposidades localizadas en el área de los glúteos y en la zona superior de la pierna (región trocantérea).

A todos los pacientes se les pidió que continuaran su estilo de vida durante el seguimiento del estudio, sin alterar sus rutinas ni hábitos alimentarios. No se registraron efectos secundarios importantes, aunque un 30% de los pacientes manifestó dolor de leve a moderado y un 35% presentó equimosis y/o hematomas en la zona de aplicación de las inyecciones. Estos efectos adversos desaparecieron entre 24 y 48 horas postratamiento.

En los pacientes tratados del rostro, se observó un efecto lifting, con una mejoría signifi­cativa en la reducción de la grasa submentoniana y mayor definición de la línea mandibular, con atenuación de las arrugas presentes en el área de intervención y en las zonas adyacentes, tanto en mujeres como en hombres (Figuras 2 y 3). Es destacable que no se observaran diferencias significativas en la distancia bigonial postratamiento en los hombres; en cambio esta distancia disminuyó significativamente (p < 0,0001) en un 5% en las mujeres. También se observó un aumento (p = 0,035) del ángulo de la línea V en los hombres, cuando se compararon los valores obtenidos antes (118,6 ± 7,4) y después (126,8 ± 8,5) del tratamiento. En las mujeres también se observó una disminución de este ángulo en 4,2° (p < 0,0001) (Tabla I). También en las mujeres se obtuvo una línea mandibular más fina y ovalada en comparación con la línea mandibular más amplia y cuadrada de los hombres. Asimismo, se observó un aumento del ángulo cérvico-mental, tanto en hombres como en mujeres, lo que se corresponde con una disminución de la papada o del doble mentón para ambos géneros. No obstante, esta reducción fue solo significativa (p = 0,05) en las mujeres. Tampoco se observaron cambios significativos en el ángulo mandibular de ambos sexos.

Respecto de los cambios de volumen facial postratamiento con las enzimas recombinantes, a través de análisis de fotografías 3D, se observó un promedio en la disminución general del volumen del rostro (‑118 ± 84,8 ml); más pronunciado en la región de la mejilla (azul); aunque hubo un leve aumento de volumen en la zona del surco de marioneta (amarillo) (Figura 4).

A nivel abdominal, se observaron cambios en el contorno, así como disminución de la flacidez y el volumen, con mejor firmeza de la piel después de la aplicación de las enzimas recombinantes (Figuras 5 y 6). Se alcanzó una diminución de los valores de las 3 circunferencias antes del tratamiento: superior, 79,3 ± 24 cm; media, 87,5 ± 24,4 cm; inferior, 91,5 ± 23,8 cm, con respecto a los obtenidos después: superior: 70,2 ± 17,3 cm; media, 77,9 ± 16,3 cm; inferior: 81,5 ± 20,1 cm). Aunque este solo fue significativo (p = 0,04) en la circunferencia abdominal inferior.

A nivel del glúteo, y en el área superior de la pierna, también se observó una mayor firmeza de la piel, con disminución de la fibrosis cutánea, así como de la celulitis y de la piel de naranja presentes en esta zona (Figura 7). También se obtuvo una leve diminución de la circunferencia de la cadera (antes: 129,4 ± 10,4 cm; después: 126,1 ± 9,7 cm) y un leve aumento del ángulo glúteo-isquiotibial (antes: 142,1 ± 14,2°; después: 143,4 ± 20,6°). Estos valores no fueron significativos (p = 0,603 y p = 0,711), respectivamente.

Discusión

Los productos inyectables más utilizados en la reducción de la grasa localizada son la fosfatidilcolina y el desoxicolato de sodio, que suelen administrarse juntos^18,32. Estos agentes lipolíticos han generado controversia en su empleo, debido a que el desoxicolato, un agente emulsionante que causa la lisis de los adipocitos de forma inespecífica, si no se aplica correctamente puede ocasionar necrosis en zona inyectada³³. No obstante, diversos trabajos han demostrado resultados satisfactorios y seguros para la lipolisis de las adiposidades localizadas, el remodelado corporal y la recuperación del contorno de la mandíbula^6,18,19. Sin embargo, son pocos los trabajos encontrados en la literatura sobre los resultados obtenidos al realizar intervenciones combinadas con enzimas recombinantes en la lipolisis asistida, el remodelado facial y el corporal.

Fierro-Arias et al²¹ observaron que la aplicación intradérmica o hipodérmica de la mezcla de estas tres enzimas recombinantes es efectiva para disminuir la grasa localizada en zonas corporales (cuello, brazos, abdomen, muslos y espalda), además de generar la retracción de la piel. Además, esta estrategia terapéutica se puede aplicar como tratamiento alternativo o complementario para la lipodistrofia localizada o la paniculopatía edemato-fibro-esclerosa (comúnmente llamada celulitis); así como en estrías, cicatrices postacné, queloides y cicatrices hipertróficas²¹. Similarmente, en nuestra experiencia, encontramos disminución de la grasa a nivel de la papada y de las bolas de Bichat al administrar de forma subcutánea la combinación de estas tres enzimas recombinantes. No obstante, se deben considerar las características intrínsecas en cuanto al género; las mujeres presentan un rostro más ovalado en comparación al de los hombres, que exhiben caras más anchas y cuadradas^34‑37. También, en nuestra casuística, se obtuvieron cambios favorables en la retracción y firmeza de la piel, con diminución de las arrugas y los pliegues, así como una atenuación del surco de marioneta, lo que genera un rostro más juvenil.

En el actual estudio se obtuvo una diminución de las medidas a nivel abdominal; sin embargo, esta solo fue significativa en la zona inferior, pudiendo ser debido a que en esta zona es donde se acumula una mayor cantidad de tejido adiposo. También se observó una disminución de la fibrosis cutánea y de los signos propios de la celulitis presentes a nivel del abdomen, glúteos y zonas superiores de la pierna.

Las evaluaciones histológicas realizadas en un trabajo, sobre tratamientos de la celulitis con monoterapia de colagenasa de Clostridium histolyticum-aaes³⁸, demostraron un engrosamiento dérmico, activación de la neocolagénesis y reorganización de los adipocitos. En este trabajo se utilizó colagenasa G y H, lo que genera un efecto de remodelado completo en las fibras expuestas, debido a su afinidad por el reconocimiento de los extremos de prolina e hidroxiprolina³⁹. Otro estudio histopatológico en modelo porcino⁴⁰, refiere que la administración de lipasa exógena potencia a las lipasas intracelulares endógenas en la hidrolización de los lípidos, sin provocar inflamación ni ocasionar un daño celular al tejido.

Asimismo, otros estudios indican que la hialuronidasa acelera los procesos de regeneración tisular, influyendo en la migración de los fibroblastos y aumentando la angiogénesis, procesos necesarios para proporcionar los nutrientes esenciales y suficiente aporte de oxígeno, lo que previene la fibrosis del tejido, responsable de la aparición de haces gruesos y septos de colágeno que conectan la grasa subcutánea con la piel, generando la celulitis^21,41,42. La hialuronidasa además regula el desequilibrio del AH que, a su vez, actúa sobre homeostasis de la matriz extracelular impidiendo la hiperplasia inflamatoria^41,42.

Tanto en este trabajo, como otros estudios, se informa de una mejora significativa de la celulitis presente en glúteos y muslos con tratamientos que varían de una a tres sesiones con colagenasa^30,43,44. Además, en el estudio multicéntrico, realizado por de Castro et al²², se demuestra la efectividad del tratamiento en la disminución de cicatrices con terapia combinada de AH de alto peso molecular, colagenasa PB220, lipasa PB500 y liasa PB72k; los efectos adversos como dolor, enrojecimiento e inflamación, eritema, edema y hematomas, fueron leves y se resolvieron espontáneamente al cabo de 48 horas después de la sesión de tratamiento, en coincidencia con lo observado en nuestro estudio.

El presente estudio no ha contado con una escala de satisfacción de los pacientes; lo que implica una limitación; no obstante, la percepción general de los pacientes con los resultados fue satisfactoria. Obviamente, para potenciar y mantener los resultados en un mayor periodo de tiempo, se recomienda complementar el tratamiento con cuidados alimentarios, un plan de desintoxicación y ejercicio periódico y regular después de la lipoescultura enzimática.

Conclusiones

El tratamiento con enzimas recombinantes es un protocolo seguro y mínimamente invasivo, que representa una alternativa de éxito a partir de la primera sesión, en el remodelado facial (reducción de la grasa submentoniana y definición de la línea mandibular) y corporal (abdomen, glúteos y piernas).

Igualmente, es exitoso como una terapia combinada en el tratamiento de adiposidades localizadas, fibrosis y celulitis, con resultados inmediatos sin efectos secundarios que comprometan la salud de los pacientes.

Sin embargo, los tratamientos de lipolisis por inyección siempre requieren una selección adecuada del paciente y una buena técnica para obtener resultados óptimos.

Agradecimientos

Agradecemos al equipo que conforma Pbserum® por su asesoramiento técnico durante el desarrollo de este trabajo, así como al personal que trabaja en UNIMEL y a los pacientes participantes de este estudio.

Declaración

El estudio fue financiado íntegramente con fondos privados del centro UNIMEL. Todos los autores declaran no tener conflicto alguno de intereses.

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