Revista científica
de la Sociedad Española de Medicina Estética
Revista científica de la Sociedad Española de Medicina Estética

Toxinas botulínicas en medicina estética. Revisión sistemática

Botulinum toxins in aesthetic medicine. Systematic review

Autores

Introducción

La toxina botulínica (TB) es un polipéptido de cadena larga producido por la bacteria Clostridium botulinum. Existen 8 serotipos diferentes de neurotoxina (A‑G), siendo únicamente empleadas ampliamente en medicina la A y la B. La actuación de la TB a nivel de la unión neuromuscular bloquea la liberación del neurotransmisor acetilcolina, y produce una parálisis muscular temporal, que puede ser utilizada para atenuar o eliminar las arrugas producidas por la hiperfunción muscular. Actualmente en España hay tres productos comercializados de neurotoxina botulínica de tipo A en el mercado: Onabotulinumtoxin A (OnaBT‑A; Botox® / Vistabel®), Abobotulinumtoxin A (AboBT‑A; Dysport® / Azzalure®) e Incobotulinumtoxin A (IncoBT‑A; Xeomin® / Bocouture). Se han publicado numerosos estudios comparativos entre ellas y también comparándolas con placebo, para determinar la eficacia, seguridad, ventajas o diferencias entre ellas1‑4,6‑13,16‑24. Dentro de estas diferencias, la más marcada es la ausencia del complejo de proteínas de IncoBT‑A, al tratarse exclusivamente de la neurotoxina purificada. Este hecho diferencial se ha postulado que podría implicar diferencias de estabilidad en condiciones ambientales adversas, pues las proteínas del complejo acompañante podrían tener un papel protector de la neurotoxina, o diferencias en lo que a propagación o difusión se refiere una vez inyectada1.

Entre las nuevas toxinas aún no comercializadas, se encuentran Prabotulinumtoxin A (PraBT‑A; Nabota®), EB‑001 y NT10109L. PraBT‑A es una toxina botulínica de tipo A, obtenida con una tecnología patentada de fermentación anaerobia estrictamente controlada que podría conferirle una elevada pureza2. EB‑001 tiene la particularidad de ser una TB de tipo E3. Por último, NT10109L es también una TB de tipo A, pero esta se presenta en forma líquida, por lo que no precisa reconstituirse4.

Material y método

Se llevó a cabo una revisión de las bases de datos Pubmed (Medline), Cochrane, SciELO y EMBASE. Se utilizaron como descriptores los términos: botulinum toxin, botulinum toxin A, onabotulinum, abobotulinum, incobotulinum, liquid botulinum toxin. También se revisaron las fichas técnicas de las diferentes TB‑A.

Resultados

Tras consultar las bases de datos anteriormente citadas, se seleccionaron aquellos artículos especialmente relevantes: publicaciones en revistas especializadas en medicina estética, artículos referentes a aplicaciones estéticas de la TB‑A, estudios comparativos entre las diferentes formas comercializadas de TB‑A, o publicaciones referentes a las nuevas toxinas en vías de desarrollo. Del mismo modo se revisaron artículos que profundizaban en las propiedades más características o diferenciales de alguna toxina en concreto. De los 350 artículos encontrados inicialmente, se seleccionaron 24 que se adaptaban a los criterios de selección formulados.

Discusión

En lo que respecta a la estabilidad de la toxina, un estudio de 2011 parece demostrar que IncoBT‑A fue estable sin refrigeración durante 48 meses y no se vio afectada por el aumento de temperatura a corto plazo de hasta 60°C (si bien el fabricante recomienda que no se superen los 25°C), sugiriendo que es poco probable que el papel del complejo de proteínas sea la estabilización o protección de la neurotoxina5. Por otro lado, Eisele apreció que, a pH fisiológico, la disociación de los complejos de proteínas en OnaBT‑A y AboBT‑A se produce de manera muy rápida, con una liberación de hasta un 80% de la neurotoxina en un minuto6. Tal disociación a pH fisiológico normal, sugiere que los complejos de proteínas no pueden proteger a la toxina posteriormente a la inyección de la toxina ni limitar su propagación.

También se tuvieron en cuenta los distintos pesos moleculares de las TB‑A como causa de su diferente difusión tisular7; siendo las moléculas de mayor peso molecular menos proclives a difundir una vez inyectadas, lo que podía suponer una ventaja en algunas indicaciones.

Trindade de Almeida realizó un estudio comparando el área de efecto anhidrótico tras inyectar 6 U de OnaBT‑A en la frente de 20 pacientes, e inyectando en el otro lado de la frente el mismo volumen, pero con 3 diferentes dosis de AboBT‑A (7, 5, 9 o 12 U según la ratio 2,5:1, 3:1 o 4:1), apreciando una mayor difusión de AboBT‑A en los 3 grupos8. No consiguió los mismos resultados Hexsel en un estudio similar tras inyectar OnaBT‑A y AboBT‑A, también a un lado y otro de la frente (con una ratio de equivalencia de dosis de 1:2,5)9.

Sin embargo, este mismo autor, en un estudio posterior aleatorizado y doble ciego sobre 15 pacientes, apreció una mayor difusión de AboBT‑A frente a OnaBT‑A. Realizó inyecciones isovolumétricas de 0,02 ml con 2 U de OnaBT‑A en un lado de la frente, y 4 o 5 U de AboBT‑A en el contralateral (equivalencia de dosis de 1:2 en un grupo y de 1:2,5 en el otro). En el primer grupo (1:2), la difusión fue comparable en ambas áreas del músculo frontal, pero en el grupo tratado con una ratio 1:2,5 se apreció una mayor área de efecto anhidrótico de la toxina en el lado tratado con AboBT‑A10.

También Kerscher (2012), comparó las 3 formas aprobadas de TB‑A en la frente de 29 pacientes, y midió las áreas de anhidrosis. AboBT‑A fue administrada también con una ratio de 2,5:1. Los autores concluyeron que AboBT‑A tenía una mayor difusión frente a IncoBT‑A, mientras que OnaBT‑A e IncoBT‑A poseían una difusión comparable11.

Dado que la TB puede generar una respuesta inmune con formación de anticuerpos, también se han estudiado posibles diferencias en cuanto a la inmunogenicidad de las diversas formas comercializadas. Kukreja, en 2009, comparó mediante ELISA la inmunogenicidad de la toxina aislada (150 kDa) frente a la toxina con su complejo de proteínas, sugiriendo sus resultados una mayor inmunogenicidad de la forma compleja12. El complejo de proteínas podría actuar como coadyuvante antigénico, estimulando una mayor respuesta inmune y pudiendo, mediante la formación de anticuerpos, alterar el grado de respuesta al tratamiento1,13. No obstante, estos anticuerpos frente a dichas proteínas, y no frente a la neurotoxina activa, no parecen interferir con la eficacia del tratamiento con TB‑A14, considerándose anticuerpos no neutralizantes. La poca antigenicidad de IncoBT‑A fue puesta de manifiesto también por Hefter en 2012, al estudiar a 37 pacientes con anticuerpos neutralizantes frente a TB‑A que habían sido tratados por distonía cervical. Los títulos de anticuerpos frente a TB‑A disminuyeron en el 80% de sus pacientes pese a haber seguido tratándoles cada 3 meses con IncoBT‑A15.

Centrándose en términos de eficacia y seguridad, múltiples estudios han realizado comparativas entre los diferentes tipos de toxina en los últimos años. En 2013, Lee publicó un ensayo clínico doble ciego randomizado para comparar la eficacia y seguridad de OnaBT‑A e IncoBT‑A, tanto en el tratamiento de la hipertrofia de los músculos maseteros como de las arrugas perioculares, en 2 grupos de 56 pacientes. Tras inyectar ambos productos (uno en cada hemicara), evaluaron el efecto conseguido los observadores y los pacientes. Sus resultados pusieron de manifiesto que IncoBT‑A no fue inferior a OnaBT‑A en eficacia ni seguridad, tampoco se encontraron diferencias en cuanto al comienzo de acción ni a la aparición de efectos adversos16.

En el mismo año, Campanati et al compararon OnaBT‑A e IncoBT‑A en un ensayo clínico doble ciego en el tratamiento de la hiperhidrosis palmar. Para ello, 25 pacientes con formas moderadas o graves de este trastorno recibieron en la misma sesión inyecciones intradérmicas de OnaBT‑A en una mano y de IncoBT‑A en la otra. Evaluaron la mejoría en la severidad del trastorno, la disminución de la sudoración, el dolor con la inyección y la satisfacción global del paciente entre otros, sin que apreciasen diferencias y concluyendo que ambas TB‑A eran comparables en términos de efecto anhidrótico y duración del beneficio. Tampoco se encontraron diferencias en la reducción de la fuerza muscular, intensidad del dolor y satisfacción del paciente17. Sin embargo, otro ensayo clínico controlado, doble ciego y split-face publicado por Lee en 2013, sugería mayor efecto de AboBT‑A frente a OnaBT‑A. Se trataron 25 pacientes con hipertrofia de m. maseteros; una hemicara se trató con OnaBT‑A y la contralateral con AboBT‑A en idénticos puntos con dosis consideradas equivalentes (2,5 U de AboBT‑A para 1 U de OnaBT‑A). No se apreciaron diferencias estadísticamente significativas18.

En 2016, Bonaparte et al19 publicaron un meta-análisis en el que incluyeron 18 ensayos clínicos aleatorizados, controlados y doble ciego con más de 3.000 pacientes. Todos los pacientes se trataron por arrugas glabelares, moderadas o severas en máxima contracción (puntuación de 2 ó 3 en una escala de 4 puntos) con cualquier preparación de TB. El objetivo principal fue alcanzar una mejoría de 2 o más puntos en las escalas Facial Wrinkle Scale o en la Glabellar Line Severity Score, teniendo en cuenta la máxima contracción a los 30 días, 3 meses y 4 meses, tanto por el observador como por el paciente. No obstante, no todos los estudios incluidos medían el resultado en las mismas zonas, ni en el mismo intervalo de tiempo ni con los mismos observadores. Además, los autores refirieron la gran carencia de estudios con comparaciones directas entre las 3 preparaciones, y concluyeron que, pese a lo limitado de los datos (ya que en comparaciones directas sólo se incluyeron 3 artículos), sólo se pudo demostrar una superioridad estadísticamente significativa entre la dosis alta y la dosis estándar de la OnaBT‑A, tanto a los 30 como a los 90 días. No se pudo demostrar que una forma de TB‑A fuese superior a otra.

Recientemente han surgido otras preparaciones, no aprobadas para su uso en España, aunque ya cuentan con estudios publicados. Prabotulinumtoxin (PraBT‑A) ha demostrado características farmacológicas y electrofisiológicas similares a OnaBT‑A en estudios in vivo en ratas. Nam tampoco encontró diferencias al compararlo con OnaBT‑A en pacientes con espasticidad en miembro superior post ictus2. Sobre el tratamiento de líneas glabelares y patas de gallo informó el trabajo de Won et al20. Se trata de un estudio multicéntrico, prospectivo, doble ciego, randomizado y controlado para evaluar la eficacia y la seguridad de PraBT‑A. Esta TB, denominada originalmente DWP 450, fue comparada con la eficacia contrastada de OnaBT‑A para el tratamiento de líneas glabelares. En este trabajo se incluyeron 268 pacientes y se concluyó que PraBT‑A tenía una eficacia estadísticamente significativa en el tratamiento de las líneas glabelares, no inferior a OnaBT‑A, con una seguridad similar, obteniéndose una tasa de efectos adversos similares, aunque todos leves.

En abril de 2019, Rzany et al publicaron un estudio multicéntrico (estudio EVB‑003) que comparó la eficacia de PraBT‑A y OnaBT‑A para el tratamiento de las líneas glabelares moderadas a severas (2 o 3) en el Glabellar Line Scale (GLS) (0‑4)21. Diseñaron 3 grupos que recibieron 20 U de PraBT‑A, 20 U de OnaBT‑A o placebo. El porcentaje de pacientes que obtuvieron respuesta (GLS de 0 o 1) fue de 87,2% en el grupo de PraBT‑A, 82,8% en el grupo de OnaBT‑A y 4,2% en el grupo que recibió placebo. No se objetivaron diferencias significativas entre ambas TB.

En 2019, Cheon et al publicaron otro estudio diseñado para comparar la eficacia y seguridad de PraBT‑A y OnaBT‑A en el tratamiento de las patas de gallo moderadas a severas22. Es un estudio fase 3, randomizado, aleatorizado, doble ciego, split-face que incluyó 201 individuos. La mejoría a las 4 semanas en las escalas de severidad de las patas de gallo fue de un 65,02% en el grupo tratado con PraBT‑A frente a un 62,56% en el grupo tratado con OnaBT‑A, sin apreciarse diferencias significativas.

Hasta el momento las toxinas aprobadas para uso en medicina estética son de tipo A. Yoelin et al publicaron en 2018 un primer estudio para valorar la eficacia y seguridad de una toxina de tipo E, la EB‑001, para el tratamiento de las líneas glabelares3. Es un estudio de fase 2, randomizado, controlado con placebo, doble ciego, de dosis ascendente, con 42 pacientes divididos en 7 cohortes. En la cohorte uno se utilizó una dosis mínima segura de EB‑001; el resto de cohortes recibieron respectivamente x3, x9, x12, x16, x21 y x28 veces esa dosis mínima. A partir de la cohorte 3 (dosis mínima x9) se obtuvo un 40% de mejoría, pero solo las cohortes 6 y 7 obtuvieron diferencias estadísticamente significativas (p=0,046) de mejoría: un 80% respecto a placebo. Los investigadores concluyeron que el fármaco EB‑001 es eficaz en el tratamiento de las líneas glabelares, seguro y podría tener efectos de respuesta más rápida que otras toxinas clásicamente utilizadas del grupo A, pero advierten del pequeño tamaño muestral del estudio y del breve periodo de seguimiento (solo 42 días).

Todas las toxinas comercializadas en España se presentan envasadas en polvo y deben ser reconstituidas antes de ser inyectadas. Kim et al (2015) publicaron un estudio para valorar la eficacia y seguridad de MT10109L, TB‑A en presentación líquida, en el tratamiento de las líneas glabelares moderadas y severas4. Es un estudio de fase 3, doble ciego, randomizado, controlado por fármaco, que incluyó a 168 pacientes, divididos en dos grupos, uno recibió la 20 U de TB‑A líquida y el otro 20 U de OnaBT‑A (asumiendo una ratio de equivalencia de 1:1), inyectando 4 U en cada uno de los 5 puntos clásicos del tratamiento glabelar. La mejoría a las 4 semanas fue del 87,18% en el grupo MT10109L y del 87,65% en el grupo OnaBT‑A, sin objetivarse diferencias significativas. Los investigadores concluyeron que la toxina líquida tiene una eficacia y seguridad comparables a OnaBT‑A, aporta más facilidad de empleo al evitar errores de cálculo con las diluciones y mejor conservación (dura 22 meses desde su preparación y puede ser reutilizada).

En un trabajo más reciente, Ascher et al valoraron la eficacia de AboBT‑A líquida frente a placebo para el tratamiento de las líneas glabelares moderadas y severas23. Seleccionaron 154 pacientes y los dividieron en dos grupos para recibir 50 U de AboBT‑A líquida o placebo. La tasa de respuesta fue significativamente mayor en el grupo de pacientes que recibieron AboBT‑A líquida frente a los que recibieron placebo, tanto en las escalas de severidad como en las escalas de sensación subjetiva de mejoría.

Conclusiones

La gran mayoría de los estudios consultados concluyen que los beneficios clínicos obtenidos con el empleo de las 3 formas de TB‑A aprobadas para su uso en medicina estética, tanto en dosis estándar o altas frente a placebo, poseen similares beneficios clínicos.

Tampoco existen diferencias estadísticamente significativas en términos de eficacia ni de seguridad entre las 3 formas comercializadas.

Aunque hay trabajos que afirman que PraBT‑A, toxina botulínica de tipo E (EB‑001) y la toxina botulínica tipo A líquida (MT10109L) pueden constituir alternativas eficaces y seguras para uso en medicina estética, cabe tener cautela con estos trabajos porque algunos de ellos están patrocinados por los laboratorios que comercializan estas toxinas.

Son recomendables nuevos estudios, con muestras aleatorizadas y diseño doble ciego, llevados a cabo y validados por observadores independientes.

Declaración

Los autores declaran no tener conflicto alguno de intereses con los productos mencionados.

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