Revista científica
de la Sociedad Española de Medicina Estética
Revista científica de la Sociedad Española de Medicina Estética

Reacciones adversas y de hipersensibilidad tras inyección facial de ácido hialurónico.
Revisión sistemática

Adverse events and hypersensitivity reactions to hyaluronic acid fillers in Facial Aesthetic Medicine. Systematic review

Autores

Garriga Baraut,Teresa
Foto de Teresa Garriga Baraut
Escoda Delgado,Nuria
Foto de Nuria Escoda
Heredia Vives,Aleix
Foto de Aleix Heredia
Alcolea López,Justo Miguel
Foto de Justo M. Alcolea
Revista Nº 82

31/12/2024

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Introducción

La demanda de tratamientos médico-estéticos no quirúrgicos, y en concreto, la aplicación de rellenos dérmicos mediante inyección, en especial de ácido hialurónico (AH) en el área facial, ha experimentado un aumento notable, tanto en hombres como en mujeres en los últimos años1. Las inyecciones de AH, con diferentes características reológicas, son una opción valiosa para corregir la pérdida de tejidos blandos asociada al envejecimiento y recuperar la armonización facial. Además, se sigue empleando tradicionalmente en el aumento de áreas anatómicas específicas cuando concurre asimetría o atrofia grasa inducida por ciertas enfermedades, como en el síndrome de inmunodeficiencia adquirida o la asociada al empleo de retrovirales. También se aplica en la corrección de las cicatrices atróficas, junto al empleo de láseres ablativos fraccionales. El tratamiento con AH inyectado muestra un buen perfil de seguridad; no obstante, en la literatura médica se han documen­tado casos de reacciones adversas (RA) y reacciones de hipersensibilidad (RH) a este1‑3.

Aunque la mayoría de las RH se describieron a finales del siglo XIX y principios del XX (fenómeno de Koch, anafilaxia de Richet y Portier, fenómeno de Arthus y enfermedad del suero), no fue hasta 1963 cuando Patrick Gell y Robin Coombs establecieron una clasificación basada en el mecanismo inmunológico subyacente de estas reacciones. La clasificación clásica de Gell y Coombs distingue cuatro tipos de RH4.

Las RH tipo I, también conocidas como RH inmediata, se caracterizan por una respuesta rápida tras la exposición al alérgeno. Esta respuesta está mediada por la inmunoglobulina E (IgE), que se une a mastocitos y basófilos, iniciándose una sensibilización que, ante un nuevo contacto con el alérgeno, producirá la degranulación de estas células y la liberación de mediadores inflamatorios como la histamina, leucotrienos y determinadas prostaglandinas que inducen vasodilatación, edema y muchos otros síntomas alérgicos4,5.

La RH tipo II, o reacción celular mediada por anticuerpos (Ac) o citotóxica, se caracteriza por la presencia de Ac tipo IgG o IgM dirigidos contra antígenos (Ag) presentes en la superficie celular o en la matriz extracelular. Esta interacción puede desencadenar la destrucción celular a través de diferentes mecanismos, como la activación del complemento o la citotoxicidad celular dependiente de Ac4.

Las RH tipo III son el resultado de la formación de inmunocomplejos, agregados de Ag unidos a Ac. Normalmente, estos inmunocomplejos son eliminados por el sistema inmunitario. Sin embargo, en algunas situaciones pueden acumularse, depositándose en los tejidos, y desencadenar una respuesta inflamatoria. Dos ejemplos clásicos de este tipo de reacción son el fenómeno de Arthus, una reacción inflamatoria local y, también, la enfermedad del suero, una reacción sistémica propia de las enfermedades autoinmunes capaz de afectar a diversos órganos con fatales resultados4,6,7.

La RH tipo IV, o hipersensibilidad retardada, está mediada por células: específicamente linfocitos T. En este tipo de reacción, tras la exposición inicial a un Ag exógeno o endógeno, se sensibiliza el sistema inmunitario y se generan células T de memoria. Una segunda exposición al mismo Ag activa los linfocitos T de memoria, lo que provocará una respuesta inflamatoria, aunque puede tardar varios días en desarrollarse6,7. Posteriormente este tipo IV se ha subdividido en IVa, IVb, IVc y IVd, en base al tipo de linfocitos T implicados y a las citoquinas producidas8.

El objetivo principal de este trabajo es realizar una revisión sistemática de la literatura médica disponible sobre las RA y RH secundarias a la inyección dérmica de AH en el área facial. Además, como objetivos secundarios, se pretende dar respuesta a las siguientes preguntas de investigación: ¿cuáles son las RH más prevalentes en el contexto de la medicina estética no quirúrgica, según la clasificación de Gell y Coombs?; ¿existe una posible asociación entre las RH descritas y la zona de aplicación del componente causante de la reacción?

Materiales y método

Se ha realizado un estudio descriptivo de artículos científicos recuperados mediante una revisión bibliográfica llevada a cabo en las bases de datos citadas a continuación.

Estrategia de búsqueda

La estrategia de búsqueda se formuló a partir de los descriptores de Ciencias de la Salud: “Guideline”, “Case Reports”, “Writing” y “Publishing”; empleando diferentes ecuaciones de búsqueda como: [(Guideline) AND (Case Report) AND (Writing)].

Se utilizaron tres tipos básicos de fuentes de información para realizar una búsqueda exhaustiva del tema del estudio.

  1. Fuentes primarias. Revistas científicas publicadas en Medline (PubMed), Google Scholar y SciELO.
  2. Fuentes secundarias. Compilaciones, resúmenes en revistas y listados de referencias publicadas en las siguientes bases de datos electrónicas: Medline (NLM), Index Medicus, LILACS y EMBASE. Además de utilizar fuentes de información basadas en la evidencia: Cochrane y PubMed.
  3. Fuentes terciarias. Libros de texto, libros de texto de referencia general, artículos de revisión y compendios farmacéuticos.

La búsqueda bibliográfica se realizó hasta agosto de 2024 y se restringió a artículos publicados en inglés utilizando las palabras clave relevantes: hypersensitivity, cosmetic injection, aesthetic injection, dermal fillers, soft tissue filler, injectable filler, tissue augmentation, hyaluronic acid, granuloma, allergic reaction, immune reaction, adverse effect to dermal filler injection, non-inflammatory reaction, urticaria, angioedema, anaphylaxis, autoimmune diseases, adverse reactions and treatment in aesthetic medicine (hipersensibilidad, inyección cosmética, inyección estética, rellenos dérmicos, relleno de tejidos blandos, relleno inyectable, aumento de tejido, ácido hialurónico, granuloma, reacción alérgica, reacción inmune, efecto adverso a inyección de relleno dérmico, reacción no inflamatoria, urticaria, angioedema, anafilaxia, enfermedades autoinmunes, reacciones adversas y tratamiento en medicina estética).

Las bibliografías de los artículos recuperados también se examinaron en busca de artículos relevantes. Se finalizó la búsqueda después de rastrear de forma manual las referencias relevantes que tuvieran relación con el tema del artículo. Se procedió de igual manera, incluyendo solo aquellos artículos con texto completo accesible y que estuvieran publicados en inglés.

Criterios de selección

Los criterios de inclusión y exclusión se detallan a continuación.

Criterios de inclusión

Se consideró que los artículos incluidos cumplieran los criterios que se detallan.

  1. Caso clínico.
  2. Series de casos.
  3. Artículos originales.
  4. Inyección de material de relleno dérmico facial.
  5. Inyección de material de relleno dérmico corporal.

Criterios de exclusión

Los artículos inicialmente seleccionados se eliminaron si cumplían alguna de las condiciones que se indican.

  1. Literatura repetitiva.
  2. Artículos de investigación experimental.
  3. Artículos de revisión sistemática; aunque se utilizaron únicamente para la discusión.

Recopilación de datos

Los datos se recopilaron de la manera que se indica para cada uno de los artículos incluidos en la revisión.

  • Características de los pacientes: edad, sexo, historial médico.
  • Información relacionada con la inyección de relleno dérmico: material inyectado, nombre comercial, lugar de la inyección, tipo de reacción alérgica, tiempo de inicio de los síntomas6,7,9.
  • Diagnóstico. Pruebas cutáneas intraepidérmicas o “skin prick-test”, pruebas intradérmicas, pruebas epicutáneas, biopsias de las lesiones, estudio histológico de las muestras obtenidas mediante biopsia de las lesiones.
  • Tratamiento. Métodos terapéuticos.
  • Pronóstico; mediante el seguimiento de los pacientes.

Metodología de evaluación de los resultados

Los datos obtenidos se recogieron en hojas de cálculo Excel (Microsoft) y fueron exportados para su análisis mediante el programa estadístico SPSS v. 25.0 para Windows. Las variables categóricas se expresaron con porcentajes, y las cuantitativas como medianas y rangos o medias más desviaciones estándar, dependiendo de la normalidad de la distribución. Antes del análisis se aplicó la prueba de Kolmogorov-Smirnov para verificar que los datos seguían una distribución normal. En caso de que no siguieran una distribución normal se aplicaron los correspondientes logaritmos de transformación y/o se utilizaron pruebas no paramétricas, tales que U de Mann-Whitney y Kruskal-Wallis. En el caso de análisis de asociación entre variables cuantitativas se utilizó el coeficiente de correlación de Pearson o de Spearman si seguían una distribución normal.

Resultados

La búsqueda inicial proporcionó 124 artículos, de los que 88 se analizaron con detalle, seleccionando finalmente los casos de 20 artículos, que fueron los únicos que cumplían los criterios anteriormente descritos para la búsqueda. Es importante destacar que, tras revisar toda la bibliografía, únicamente se encontraron descritos dos casos de RA al AH por hipersensibilidad inmediata tipo I o mediada por IgE (Tabla I).

Tabla I
Tabla I. Resumen de las características de los casosCasos clínicos descritos como RA inmediatas al AH inyectado en el área facial, concretamente en los labios.

El primero fue publicado en 2005 por Leonhardt et al5. Describieron el primer caso, hasta entonces, de una paciente de 52 años que sufrió un angioedema agudo en los labios por una RH tipo I (mediada por IgE) secundaria a un tratamiento inyectable con AH (Figura 1).

Figura 1
Figura 1. A) Edema intenso que provoca fisuras en el labio superior, una hora después de haberse tratado con ácido hialurónico. B) Tras implementar el oportuno tratamiento, 4 días después aún exhibía edema discreto y reparación de las fisuras. Tomado de Leonhart et al (2005)5.

Una década más tarde, Bulam et al10 publicaron otro caso aislado de edema de labios iniciado a los pocos minutos de haber realizado el procedimiento, también asociado con RH tipo I. En ambos casos la sintomatología clínica aguda se resolvió a los 7 días sin secuelas. En referencia a las RA retardadas al AH se analizaron un total de 12 casos (Tabla II) y 10 series de casos (Tabla III), con un total de 241 pacientes.

Tabla II
Tabla II. Resumen de las características de los casos clínicos descritos por RA retardadas al AH en inyección facial, con especificación de lugares de inyección y la sintomatología asociada.
Tabla III
Tabla III. Resumen de las RA al AH acontecidas en el área facial, su prevalencia y las características clínicas asociadas con ellas.

Factores de riesgo y características de las RA

Las RA más frecuentes fueron la aparición de nódulos11‑23, observados en la mayoría de los casos clínicos y series24‑29. El edema fue otro hallazgo común, presente en diferentes localizaciones faciales12,20,22,27‑30. El tiempo de inicio de las reacciones fue variable, oscilando entre un día y 10 años, con una mediana de entre 1 a 4 meses en las series de casos20‑30. En varios casos se identificó una posible asociación con enfermedades intercurrentes, especialmente enfermedades autoinmunes, procesos infecciosos o la administración de vacunas, principalmente contra la COVID‑1918.

Volumen y localización de las inyecciones de AH

Las áreas de inyección más frecuentemente afectadas fueron las localizadas en el tercio medio e inferior de la cara, incluyendo el área infraorbitaria, los surcos nasogenianos, los labios, y el mentón. Safir et al23 observaron que las inyecciones en el surco lagrimal y en el tercio medio de la cara causaron RA más graves y prolongadas, mientras que las inyecciones en el área perioral o los labios provocaron reacciones más leves y de menor duración. Estos autores también apreciaron una asociación significativa entre el volumen de relleno inyectado y la gravedad de las RA (p=0,016), especialmente si la cantidad de AH inyectado era superior a 1 ml de AH. Estos datos son coincidentes con los documentados por Humphrey et al21. Los pacientes que tuvieron RA habían recibido entre 0,5 y 13,3 ml de AH, con un volumen acumulado promedio combinado de 5 ml antes de la primera RA descrita. Relacionado también con el volumen de AH inyectado, destaca el estudio de Arici et al24, que observaron una fuerte asociación entre el número de productos inyectados y el tiempo de resolución total (correlación de Spearman, r=0,6; p=0,01). Los pacientes que recibieron tres o más productos necesitaron un promedio de 4,5 meses para la resolución, en comparación con los 2,75 meses para los que recibieron dos productos.

Tratamiento

Los tratamientos recibidos por los pacientes estudiados en esta revisión sistemática fueron variados, reflejando la complejidad y la falta de consenso en el manejo de las RA al AH. Los enfoques terapéuticos más frecuentes incluyeron: tratamiento con hialuronidasa, que se empleó en la mayoría de los casos como primera línea de tratamiento15,26,29,30; corticos­teroides casi siempre orales, como la prednisona, y en algunos casos, intralesionales, como el acetónido de triamcinolona, para controlar mejor la inflama­ción14,15,21,23,26‑28; antibió­ticos, como la combinación de amoxicilina-ácido clavulánico y otras: amoxicilina, claritro­micina, ciprofloxacino, clindamicina, piperacilina/​tazobactam. El empleo de antibióticos en diversas combinaciones obedece al hecho que sugiere la participación de un componente infeccioso14,15,21,30. Igual consideración tiene que, ante el drenaje de las lesiones, se emplee cobertura antibiótica, reforzando la hipótesis de una posible infección acompa­ñante10,29; también en los casos en que la escisión quirúrgica fue necesaria en pacientes que presentaban nódulos persistentes o deformantes12,14,16,18. Otros trata­mientos menos frecuentes incluyeron antihista­mínicos15,23,29, antifúngicos14, drenaje linfático manual, 5‑fluorouracilo, lisinopril o aminas alquiladas29. No obstante, es importante destacar que algunos pacientes no recibieron tratamiento específico13,23,25,26. La variabilidad de los enfoques terapéuticos subraya la necesidad de más estudios para establecer protocolos de manejo óptimos para estas reacciones.

Duración de las RA

El tiempo de duración de las RA al AH varió significativamente entre los estudios consultados, lo que sugiere la influencia de diversos factores como el tipo específico de AH utilizado, la respuesta inmune del paciente y el área de tratamiento. De este modo, la resolución de las reacciones fue variable, desde unos pocos días hasta meses, e incluso hasta 2 años en algunos casos. Otro dato relevante es que, de los 241 pacientes descritos en la literatura revisada, quedaron secuelas estéticas en 3 pacientes (1,2%)11,14,30.

Discusión

El AH inyectable fue introducido en Europa en 1996 y ha sido considerado generalmente seguro, debido a su naturaleza biocompatible como componente natural de la matriz extracelular dérmica, y a su falta de especificidad de especie; ambos aspectos son sugerentes de un bajo riesgo de inmunogenicidad2. Sin embargo, la evidencia clínica, como pone de manifiesto la presente revisión sistemática, ha revelado la existencia de RA y RH al AH, tanto inmediatas5,9 como diferidas11‑31. Estos hallazgos plantean interrogantes sobre los mecanismos subyacentes a la inmunogenicidad del AH que conviene aclarar.

El AH es un componente natural de la dermis, lo que limitaría en gran medida que tuviera lugar una reacción inmunitaria; pero la evidencia extraída del análisis efectuado sugiere que la inmunogenicidad puede ser desencadenada por otros factores, incluyendo residuos del proceso de fabricación. como la presencia de proteínas bacterianas, aviares o impurezas asociadas al proceso de reticulación. Aunque en mínimas cantidades, esos residuos pueden comportarse como antígenos y desencadenar una respuesta inmunitaria en individuos susceptibles. Se ha acuñado el término superantígeno por Bitterman et al (2015)32, al demostrar que los glicosoaminoglicanos, incluyendo el AH, pueden actuar como superantígenos en ciertos casos, desencadenando una respuesta inmunitaria directa sin que haya una fase inflamatoria previa.

Los rellenos de AH contienen otros componentes adicionales como conservantes y estabilizantes que, si bien son esenciales para la formulación y conservación del producto, también pueden contribuir a la inmunogenicidad. Es crucial destacar que la mera presencia de estos factores no implica necesariamente una RA, ya que la respuesta individual, influenciada por factores genéticos y del sistema inmunitario, juega también un papel fundamental10,13,14,17.

Ante la sospecha de una RA por hipersensibilidad al AH, el diagnóstico preciso es fundamental. Las imágenes ecográficas son muy útiles en manos expertas para determinar la ubicación del material inyectado, aunque no ofrecen la precisión de la resonancia magnética. La biopsia sigue siendo una herramienta muy valiosa para confirmar el diagnóstico. Además, en aquellas RA en las que sospechemos un mecanismo de hipersensibilidad inmediata tipo I (mediada por IgE) o retardada tipo IV, el estudio alergológico mediante pruebas cutáneas intraepidérmicas o mediante pruebas epicutáneas, puede ser también de gran utilidad24.

El primer caso documentado de angioedema agudo en labios, por hipersensibilidad tipo I5, fue debido a la aplicación de AH obtenido de cultivos de bacterias no patogénicas, (Streptococcus equi o Streptococcus zooepidemicus) y, por lo tanto, no fue un AH derivado de animales, a diferencia de los que se obtenían en años anteriores. En este sentido, aunque los AH no derivados de animales se consideran más seguros, no están exentos de provocar reacciones alérgicas.

Nuestra revisión sistemática coincide con los hallazgos de Wang et al14, quienes realizaron una búsqueda exhaustiva en PubMed hasta septiembre de 2019 sobre RA y RH a materiales de relleno. En su revisión incluyen 14 artículos y un total de 46 pacientes con RA tras la inyección de AH facial. Las áreas de inyección más comunes fueron el surco lagrimal (14 pacientes), seguida del mentón (11), los labios (8), las líneas de marioneta (8), el surco nasoge­niano (6), la glabela (5) y la nariz (3). Los síntomas predominantes fueron edema en la zona de inyección (37 casos), induración (31) y dolor (5). En cuanto al tiempo de aparición de los síntomas, en el 83% de los pacientes se manifestaron entre 1 y 12 meses después de la inyección, en el 9% después de un año, y solo en el 2% dentro del primer mes. Los resultados alcanzados por este estudio14 son congruentes con los obtenidos en nuestra revisión.

Recientemente, Machado et al2 también publicaron una revisión sistemática encontrando que las RA y de hipersensibilidad en su trabajo fueron más prevalentes en labios (18%), pliegues nasolabiales (13%), mejillas (13%), mentón (10%), región submentoniana (8%) y glabela (7%); casuística también concordante con nuestra revisión. No obstante, existe controversia sobre si la inyección de AH en los labios se asocia a una mayor probabilidad de efectos adversos, especialmente edema, en comparación con otras áreas faciales33. Se ha sugerido que el mayor flujo sanguíneo en los labios podría explicar este posible aumento de frecuencia de reacciones locales. En relación con el AH con lidocaína, no parece haber una asociación con un mayor riesgo de RA o RH. Weinkle et al34 encontraron que la única diferencia estadísticamente significativa fue una menor puntuación en las escalas de dolor al usar AH con lidocaína en comparación con AH sin lidocaína.

El tratamiento de las RH causadas por el AH es complejo35. Se ha observado que la eliminación del relleno inyectado es uno de los tratamientos más eficaces. En general, los autores se inclinan por inyectar primero hialuronidasa y, en segundo lugar, considerar la resección36‑39. Además, los pacientes deben ser tratados con antibióticos y cortico­esteroides, en dependencia de si presentan nódulos inflamatorios39. Los antihistamínicos y hormonas tienen escasa utilidad.

Sin embargo, tal como comenta Micheels25, aún son muchos los interrogantes que se abren sobre el potencial alérgico de los rellenos de AH, que actualmente disponemos en medicina estética. Las siguientes preguntas siguen a la espera de una respuesta razonada: ¿se puede demostrar que el AH proveniente de bacterias y proteínas vegetales es menos inmunogénico que los que contienen proteínas aviares?; ¿son sinónimos la reticulación y la estabilización en la fabricación del AH inyectable?; ¿la diferencia en el potencial inmunogénico del AH comercializado podría residir en las distintas técnicas patentadas?; si el AH no muestra especificidad de especie ni de órgano, ¿podría su manipulación estereométrica mediante reticulación/estabilización hacer que el organismo lo reconozca como un cuerpo extraño e inducir la producción de Ac? Estas y otras preguntas relacionadas resultan difíciles de responder con los datos de los que se dispone actualmente; entre otras causas porque es sumamente complejo estudiar las implicaciones de un determinado producto cuando el propio paciente ignora qué tipo de AH le ha provocado una RA; especialmente cuando la presentación de la complicación difiere en el tiempo (hipersensibilidad retardada tipo IV) o el paciente es atendido por la complicación en un centro distinto al que le inyectó el AH.

En cualquier caso, es una realidad que los procedimientos médico estéticos mínimamente invasivos cada vez adquieren más importancia en nuestra sociedad, y no solo en los tratamientos faciales, también en el resto del cuerpo. La fácil accesibilidad actual a los productos de relleno, unida a su mayor popularidad y a la subestimación de los posibles riesgos asociados a estos procedimientos, está dando lugar a un sustancial incremento del uso de sustancias potencialmente muy peligrosas, unas sin marca registrada, otras no aprobadas o inseguras, usadas por personal sin licencia o no cualificado, o incluso por los propios pacientes, dada la facilidad para adquirir todo de tipo de productos a través de Internet2,31,40.

Cabe añadir que es particularmente difícil encontrar estudios que detallen de forma pormenorizada las características reológicas de los AH empleados (viscosidad o elasticidad), o si estos son capaces de experimentar más RA cuando se inyectan en zonas para las que no han sido concebidos por el fabricante.

Conclusiones

Los tratamientos médico-estéticos con AH son relativamente seguros, se considera que el tiempo de recuperación es corto y su utilización conlleva poco riesgo de complicaciones cuando se administran por médicos expertos.

No obstante, aunque las RA y RH al AH son poco frecuentes, es crucial que los profesionales de la salud especializados en medicina estética estén atentos a su presentación clínica y a los posibles factores de riesgo que los pacientes pueden presentar, lo que obliga a realizar un diagnóstico y manejo adecuados.

Es importante destacar la variabilidad en la presentación clínica, el tiempo de inicio y la resolución de las RA al AH. Se precisan más estudios para comprender mejor los factores de riesgo y los mecanismos subyacentes a estas RA frente al AH.

Por último, si bien el AH inyectable generalmente presenta un buen perfil de seguridad, es fundamental reconocer el potencial de inmunogenicidad. La investigación permanente sobre los mecanismos implicados y el desarrollo de productos con menor potencial antigénico serán cruciales para mejorar la seguridad y eficacia de estos tratamientos.

Declaración

Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses relacionado con este estudio.

Premios

Accésit al Mejor Póster otorgado durante el 38º Congreso Nacional de la Sociedad Española de Medicina Estética (SEME) celebrado en Málaga en 2023.

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