Perfil genético de la obesidad

Introducción

La obesidad es la patología resultante de una alteración en la homeostasis energética, en la que la ecuación ingesta/gasto de energía mantiene un balance positivo, de forma que se acumula grasa en el tejido adiposo modificando la relación peso/talla o índice de masa corporal (IMC). Los cambios socioeconómicos han propiciado simultáneamente una mayor disponibilidad de alimentos y una vida más sedentaria. Ambos factores han contribuido a aumentar el número de personas obesas.

La Organización Mundial de la Salud (OMS) ha considerado que la obesidad y el sobrepeso han alcanzado niveles de epidemia mundial. Esta situación es preocupante teniendo en cuenta que no sólo se trata de un problema estético, ya que el exceso de peso constituye un factor de riesgo adicional para las principales enfermedades crónicas: enfermedad cardiovascular, diabetes tipo 2, hipertensión arterial y cáncer.

En España más de la mitad de la población adulta padece sobrepeso u obesidad, así como el 16% de la población infantil, por lo que nos encontramos en el grupo de países con mayor prevalencia de obesidad. En este sentido es también preocupante la alta velocidad de crecimiento del IMC medio, lo que hace prever un futuro poco halagüeño si no se toman medidas inmediatas¹.

Enfermedad evolutiva

La eficiencia en la acumulación de reservas de grasa ha supuesto una ventaja adaptativa en el pasado. Por ello se ha producido un proceso de selección evolutivo que ha favorecido la supervivencia y reproducción de aquellos individuos con mayor capacidad para hacer frente a un ambiente hostil, caracterizado por la escasez de alimentos.

El cambio brusco del entorno, dentro de un fondo genético que cuesta milenios modificar, ha derivado en que los genes seleccionados por su capacidad de ahorro de energía, en la actualidad, contribuyan a desarrollar sobrepeso (Figura 1). Es decir, la ventaja adaptativa ancestral ha pasado a ser el origen de una patología epidémica.

Los genes que intervienen en el acúmulo de energía regulan el metabolismo y los mecanismos de saciedad. Los sistemas regulados y la interacción entre los mis­mos son muy complejos, por lo que la solución a las alteraciones de estos no es sencilla. Precisamente este es el principal motivo de muchos fracasos del trata­miento de la obesidad a medio y largo plazo, ya que generalmente no se tiene en cuenta que parte de la ganancia de peso observada en un paciente se debe a su predisposición genética y que solamente otra parte es una cuestión de hábitos de vida y alimenticios.

Genética de la obesidad

Durante mucho tiempo se ha sabido que el hecho de tener familiares obesos supone una mayor probabilidad de padecer sobrepeso. Posteriormente se observó que los hermanos gemelos idénticos, aunque hubieran crecido separados, tenían un IMC similar. Todos estos factores indican que existe un componente genético que establece un marco en el que se va a mover el peso de un individuo. El punto exacto en el que se encuentra va a depender de la ingesta y del gasto energético, pero no todas las personas que comen lo mismo y hacen ejercicio similar tienen idéntico IMC².

Los avances en biología molecular y bioinformática, el Proyecto Genoma Humano y los métodos diagnósticos de alto rendimiento, han sido fundamentales para la identificación de los mecanismos genéticos de la obesidad.

Inicialmente se estudiaron genes candidatos, es decir, genes que habían sido relacionados previamente con la obesidad por su papel, ya sea potencial o conocido, en la homeostasis energética. Posteriormente, se han podido realizar barridos de todo el genoma, para detectar regiones cromosómicas que muestren ligamiento con obesidad, en colecciones amplias de familias seleccionadas fenotípicamente³.

En la actualidad se admite que la obesidad es una enfermedad de herencia multifactorial, identificándose más de 400 genes vinculados al sobrepeso. La herencia multifactorial implica que existe una determinada proporción de genes de susceptibilidad (predisposición genética), cuyo efecto va a depender de la presencia de factores ambientales que determinan la expresión final de los genes de riesgo. Por ello hablamos de probabilidad o riesgo de desarrollar una enfermedad multifactorial. Por ejemplo, si un progenitor es obeso, el riesgo de desarrollar obesidad es cuatro veces superior al de la población general. Si ambos progenitores son obesos, el riesgo es ocho veces superior⁴. El carácter multifactorial de la obesidad común permite el tratamiento de esta actuando únicamente en los factores ambientales sin necesidad de modificar los genes ni de conocer todos ellos.

La proporción de un rasgo que es atribuible a factores genéticos se denomina heredabilidad. En el caso del IMC, la heredabilidad media determinada a partir de numerosos estudios se cifra entre el 40‑70%⁵. La heredabilidad de la obesidad es mayor, por ejemplo, que la de la hipertensión (en torno al 35%) o el tromboembolismo (60%).

Perfil genético de la obesidad

Se han seleccionado 16 polimorfismos de seis genes, que generan un total de 324 genotipos diferentes. Se han elegido los genes que se han comprobado en un número elevado de personas (en ocasiones más de 70.000) o bien se han estudiado en la población española. Para asegurar la validez de los estudios, se han seleccionado únicamente los genes estudiados por grupos de investigación consolidados en centros de prestigio internacional y que han sido publicados en revistas con criterios de selección y revisión muy rigurosos y con alto índice de impacto. Otro de los criterios de inclusión es que la información obtenida sea de utilidad en el tratamiento del paciente, es decir, que pueda ayudar a seleccionar un tratamiento.

Los polimorfismos estudiados son los siguientes:

SNP 7566605 CC. Éste es el primer polimorfismo genético común que predispone al desarrollo de obesidad en la población general. Se encuentra cercano al gen INSIG2 (insulin induced gene 2, gen inducido por insulina) y aparece en el 10% de la población. Inicialmente se analizaron 9.881 individuos de cuatro poblaciones distintas, observándose que los portadores de la forma CC en homocigosis tienen un IMC mayor y un 40% más de probabilidad de desarrollar obesidad⁶.

Gen del receptor adrenérgico ß2. El ß2AR participa en la homeostasis del metabolismo lipídico ya que interviene en el control de la lipólisis. En estudios realizados en población española se ha detectado que las mujeres portadoras del polimorfismo GLn27Glu (heterocigosis) y que consumen dietas muy ricas en carbohidratos tienen un riesgo 2,5 veces superior de desarrollar obesidad⁷. También se ha demostrado que la lipólisis y oxidación de grasas es más limitada en las personas homocigotas y que tienen menos capacidad para utilizar los depósitos de grasa como fuente de energía durante el ejercicio.

Gen apolipoproteína V. La APOAV interviene en el metabolismo de los triglicéridos, acelerando la catálisis de las LDL y la activación de la enzima lipoproteína lipasa. La presencia del alelo C en 1131 está relacionada con un incremento de riesgo de enfermedad cardiovascular. En un estudio realizado en 700 pacientes europeos se ha detectado que los portadores del alelo C en heterocigosis sometidos a dietas muy bajas en grasa, pierden más peso y más rápidamente que los no portadores⁸.

Gen de la subunidad ß3 de la proteína G. El gen GNB3 está asociado en distintas poblaciones con la obesidad y se considera que cumple criterios para pertenecer al grupo de “genes ahorradores”. El estudio del polimorfismo C825T ha revelado distintas asociaciones. Por una parte, en un estudio de 792 mujeres se ha demostrado que las portadoras del alelo T en homocigosis tienen un riesgo 6 veces superior de desarrollar sobrepeso en el periodo postparto. El riesgo disminuye considerablemente en las mujeres portadoras homocigotas de T que hacen ejercicio regularmente⁹. En 111 mujeres tratadas con 15 mg/día de sibutramina, la presencia del alelo C en homocigosis se ha asociado con una probabilidad seis veces mayor de pérdida de peso de más del 5%. La pérdida del 10% del peso fue 9,6 veces más probable en mujeres portadoras del alelo C¹⁰.

Gen FTO. Existen algunas variantes del gen FTO (fat mass and obesity-associated) que se han relacionado directamente con el desarrollo de la obesidad. La presencia de dos copias del gen supone un incremento de riesgo de desarrollar obesidad superior al 70%. Hasta el momento los estudios se han realizado en más de 70.000 personas de varios países, incluyendo también en ellos población española. La asociación se encuentra en hombres, mujeres y niños mayores de 7 años. La causa del aumento de riesgo de obesidad parece estar relacionada con los hábitos alimenticios y con las rutas de saciedad, pero se ha demostrado que no impide la pérdida de peso cuando se realiza un programa de intervención dietética adecuada. La asociación con variantes de riesgo de INSIG2 supone un incremento de riesgo de desarrollar obesidad mórbida¹¹.

Polimorfismo near MC4R. Los pacientes portadores de polimorfismos de riesgo ingieren de media una cantidad de energía mayor que la población general, tienen una tendencia a que el componente lipídico de sus dietas sea mayor y una frecuencia de ingesta de alimentos muy alta. Todo ello lleva a que tienen un incremento de riesgo del 30% para desarrollar obesidad¹².

El perfil genético de la obesidad (PGO) está diseña­do para pacientes con obesidad común, es decir, con IMC entre 25 y 40 (Figura 2). Se encuentra una proporción mayor de casos positivos cuando existen dos o más familiares con obesidad, cuando ésta ha aparecido muy precozmente y cuando existe una historia de fracasos terapéuticos.

En nuestra experiencia se ha identificado al menos un polimorfismo de riesgo en el 88% de mujeres y el 68% de los varones analizados.

La utilización del PGO en el manejo del paciente con sobrepeso u obesidad permite:

• Identificar el riesgo de obesidad en un paciente de acuerdo con su carga genética (bajo, moderado, alto).
• Establecer un IMC apropiado a la carga genética del paciente.
• Indicar el tipo de tratamiento dietético.
• Concienciar al paciente de que se trata de una enfermedad crónica que requiere una intervención permanente.
• Identificar familias de riesgo en las que es posible determinar que personas tienen más riesgo de aparición de obesidad.

Conclusión

El PGO aquí presentado se ha desarrollado teniendo en cuenta los datos más recientes de predisposición genética a obesidad. El estudio es informativo en más del 70% de pacientes estudiados. Permite orientar el tratamiento de la obesidad de una manera personalizada. En el caso de estudios familiares identifica qué personas tienen mayor riesgo de desarrollar obesidad, facilitando su prevención.

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Cortesía del editor

El paso del tiempo es inexorable. Por ello se impone añadir nuevas referencias bibliográficas a las originales.

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