Modulación de la síntesis, maduración
y remodelación de la matriz extracelular
mediante plasma rico en plaquetas
en fibroblastos humanos

Introducción

La medicina regenerativa y estética han experimentado un notable desarrollo en las últimas décadas, destacando el uso de terapias biológicas autólogas como el plasma rico en plaquetas (PRP)^1,2. El PRP es una fracción plasmática obtenida por centrifugación diferencial, caracterizada por una concentración elevada de plaquetas que liberan factores de crecimiento y citoquinas bioactivas, como PDGF, TGF‑β y VEGF³. Estas moléculas desempeñan un papel esencial en la reparación tisular, angiogénesis y modulación de la respuesta inflamatoria, lo que ha consolidado el uso del PRP en múltiples ámbitos clínicos, incluyendo dermatología, medicina estética e ingeniería de tejidos⁴.

En este contexto, los fibroblastos constituyen las principales células efectoras del tejido conectivo, al regular la síntesis, organización y remodelación de la matriz extracelular (MEC). La MEC es un sistema dinámico cuya integridad depende del equilibrio entre procesos de síntesis de componentes estructurales, ensamblaje, estabilización mediante entrecruzamiento molecular y degradación controlada.

Este equilibrio funcional implica la participación coordinada de distintos grupos de genes. Entre ellos destacan los genes estructurales del colágeno (COL1, COL3) y la elastina (TE)⁵, proteínas organizadoras como FBN1, FBLN4 y FBLN5⁶, enzimas de cross-linking como LOX y LOXL1^7,8, y metaloproteinasas de matriz (MMP2 y MMP9)^9,10, responsables de la remodelación tisular. La integración de estos procesos determina la estabilidad, elasticidad y capacidad adaptativa del tejido.

Aunque el efecto del PRP sobre fibroblastos ha sido ampliamente descrito, la mayoría de los estudios se han centrado en marcadores individuales o en respuestas puntuales, sin integrar de forma sistemática la dinámica temporal global de los procesos de síntesis, maduración y remodelación de la MEC.

En este estudio, se evaluó el efecto del PRP sobre cultivos de fibroblastos mediante el análisis de la expresión de mRNA de genes implicados en la dinámica de la MEC (COL1, COL3, TE, FBN1, FBLN4, FBLN5, LOX, LOXL1, MMP2 y MMP9), véase Tabla I, junto con parámetros de citotoxicidad y proliferación celular, incluyendo morfología celular, permeabilidad de membrana mediante ioduro de propidio (IP) y actividad metabólica y citotoxicidad mediante ensayo MTT.

El objetivo del presente estudio fue analizar de forma longitudinal y comparativa el efecto del PRP sobre la expresión génica de la MEC y viabilidad de fibroblastos, integrando su evolución temporal en cultivos controlados.

Materiales y Método

Diseño experimental

El estudio incluyó 8 cultivos independientes por grupo (control y PRP), evaluados en cuatro puntos temporales (24, 72, 168 y 360 h) para un total de 13 parámetros. Las mediciones se realizaron de forma longitudinal sobre los mismos cultivos dentro de cada grupo, generando una estructura de datos repetidos en el tiempo. No obstante, las comparaciones entre los grupos, control y PRP, se consideraron no pareadas.

Análisis de viabilidad y morfología celular

La morfología de los fibroblastos se evaluó mediante microscopio invertido. Se cuantificó el porcentaje de muerte celular identificando alteraciones físicas irreversibles, tales como el redondeamiento celular, la pérdida de adhesión característica y signos de fragmentación nuclear o cariolisis. Este análisis permitió determinar la seguridad biológica del tratamiento con PRP y descartar toxicidad a nivel macrocelular.

Ensayo de integridad de membrana (IP)

Para evaluar el daño celular agudo y la posible inducción de necrosis, se analizó la integridad de la membrana plasmática utilizando IP. Las células se incubaron con este marcador fluorescente, el cual es excluido por células viables y solo penetra en aquellas con membranas dañadas, tiñendo de rojo brillante su núcleo. El porcentaje de células “IP positivas” (permeables) se determinó mediante citometría de flujo, empleándose como indicador de la citotoxicidad inducida por el tratamiento.

Actividad metabólica y proliferación (ensayo MTT)

La actividad metabólica mitocondrial y la proliferación celular se determinaron mediante el ensayo de citotoxicidad MTT. Este método evalúa la capacidad de las enzimas deshidrogenasas de células viables para reducir la sal de tetrazolio en cristales de formazán. Tras el periodo de incubación, se midió la absorbancia a 570 nm utilizando un lector de microplacas. Los resultados se expresaron como porcentaje respecto al grupo control (100%). Los valores superiores al control se interpretaron como estimulación de la actividad metabólica o proliferación, mientras que valores inferiores indicaron un efecto citostático o inhibición del crecimiento.

Análisis de expresión génica mediante RT‑qPCR

La expresión de los genes diana se evaluó mediante reacción en cadena de la polimerasa con transcripción inversa cuantitativa (RT‑qPCR). El ARN total se aisló utilizando el método de guanidinio-fenol-cloroformo isotiocianato. Posteriormente, el ARN se retrotranscribió a ADNc (complementario o copia), cuya concentración fue determinada previamente a su uso en las reacciones de amplificación.

Los cebadores específicos para cada gen se diseñaron empleando herramientas bioinformáticas (Auto-Dimer y Primer-BLAST) (Tabla II), garantizando su especificidad y ausencia de dímeros. Las reacciones de qPCR se llevaron a cabo en un sistema StepOnePlus™ (Applied Biosystems) utilizando el método de cuantificación relativa basado en curva estándar.

Cada reacción se preparó en un volumen final de 20 µL, conteniendo 5 µL de ADNc previa­mente diluido, 10 µL de mezcla con agente intercalante SYBR® Green (iQ™ SYBR® Green Supermix, Bio‑Rad), 1 µL de cada cebador (forward y reverse) y 3 µL de agua libre de nucleasas. Las muestras se analizaron en placas de 96 pocillos (MicroAmp®, Applied Biosystems).

Para la normalización de la expresión génica se utilizó el gen constitutivo GAPDH (Gliceraldehído‑3-fosfato deshidrogenasa) como control endógeno. Los niveles de expresión se calcularon mediante interpolación en la curva estándar correspondiente a cada gen. Cada muestra se analizó por triplicado, incluyéndose además controles negativos sin plantilla y réplicas de la curva estándar en cada ensayo.

Análisis estadístico

La distribución de los datos se exploró mediante histogramas graficados con el programa GraphPad. Para todos los demás análisis estadísticos se utilizó el software Rsutdio (2026.01.2‑418, paquetes readxl, dplyr, rstatix, openxlsx, tidyr, ggplot2). Las diferencias entre grupos (control vs PRP) en cada punto temporal, y para cada variable, se evaluaron mediante el test no paramétrico de Mann–Whitney. Los valores de p se ajustaron por comparaciones múltiples utilizando el método de Benjamini–Hochberg para controlar la tasa de falsos descubrimientos (FDR). Para la visualización global del efecto del tratamiento, se calcularon los cambios relativos como log₂(PRP/Control) a partir de las medias de cada grupo, representándose mediante mapas de calor o heatmap. Adicionalmente, se generaron curvas temporales para variables seleccionadas con el fin de ilustrar la evolución dinámica de la respuesta a lo largo del tiempo. El nivel de significación α considerado fue del 0,05.

Resultados

Viabilidad celular y actividad metabólica

Los parámetros de citotoxicidad mostraron niveles consistentemente inferiores en el grupo tratado con PRP en comparación con el grupo control. El análisis de la integridad de membrana mediante IP y la evaluación de la morfología celular evidenciaron una reducción de eventos compatibles con muerte celular en los cultivos tratados con PRP, efecto más evidente en los tiempos tardíos (Figura 1).

En paralelo, la actividad metabólica evaluada mediante el ensayo MTT (absorbancia a 570 nm) mostró un incremento progresivo en el grupo PRP respecto al control. Este aumento fue dependiente del tiempo, alcanzando los valores más elevados a las 360 horas, lo que sugiere una mayor actividad metabólica celular en respuesta al tratamiento (Figura 2).

Expresión génica de la MEC

El análisis de la expresión génica mostró una regulación diferencial de los genes implicados en la síntesis, organización, estabilización y remodelación de la MEC en los cultivos tratados con PRP en comparación con el control. El efecto global presentó una progresión dependiente del tiempo, con una respuesta más pronunciada a partir de las 168 h y máxima a las 360 h.

Componentes estructurales

Los genes asociados a componentes estructurales de la MEC mostraron una regulación positiva en el grupo PRP. En particular, COL1 y COL3 presentaron un incremento progresivo a lo largo del tiempo, mientras que la tropoelastina (TE) mostró una regulación más marcada en los tiempos tardíos del estudio (Figura 3).

Organización y ensamblaje

Los genes implicados en la organización de la MEC, FBN1, FBLN4 y FBLN5, mostraron un incremento progresivo en su expresión en el grupo PRP respecto al control. Este aumento fue más evidente en FBLN4 y FBLN5 a partir de 168 h, alcanzando su máxima expresión a las 360 h (Figura 4).

Maduración y cross-linking

Las enzimas de cross-linking LOX y LOXL1 presentaron una regulación positiva marcada en respuesta al PRP. LOXL1 mostró el mayor grado de cambio relativo entre todos los genes analizados, con una expresión progresivamente creciente a lo largo del tiempo de tratamiento (Figura 5).

Remodelación y balance degradativo

Los genes asociados a degradación de matriz, MMP2 y MMP9, mostraron cambios más moderados en comparación con los genes estructurales y de maduración, sin evidenciar una activación sostenida o predominante en el grupo PRP frente al control (Figura 6).

Integración global: curvas de tendencia temporal y heatmap

El análisis longitudinal reveló una respuesta diferencial entre los grupos PRP y control a lo largo del tiempo. En el grupo PRP se observó un incremento progresivo en la expresión de genes asociados a la síntesis y organización de la MEC, incluyendo COL1, COL3, TE, FBN1, FBLN4 y FBLN5, así como de las enzimas implicadas en el cross-linking (LOX y LOXL1), alcanzando los valores más elevados en los tiempos tardíos (168‑360 h).

Por el contrario, el grupo control mostró valores relativamente estables o una tendencia descendente en la mayoría de estos parámetros. Los marcadores de degradación (MMP2 y MMP9) aumentaron en el grupo PRP, aunque con menor magnitud en comparación con los genes estructurales.

En cuanto a viabilidad celular, el PRP se asoció con menores niveles de permeabilidad (IP) y menor proporción de morfología compatible con muerte celular, especialmente en los tiempos más avanzados, en contraste con el incremento observado en el grupo control. Asimismo, la absorbancia a 570 nm mostró un aumento progresivo en el grupo PRP, sugiriendo mayor actividad metabólica y/o proliferativa. En conjunto, estos resultados evidencian una respuesta temporal progresiva inducida por PRP, caracterizada predominantemente por un perfil anabólico de la MEC (Figura 7).

El análisis integrativo mediante heatmap de log₂(PRP/Control) permitió visualizar de forma global la respuesta biológica inducida por PRP a lo largo del tiempo (Figura 8). Se observó una predominancia de valores positivos en genes asociados a la MEC, incluyendo colágeno tipo I y III, TE, proteínas de ensamblaje (FBN1, FBLN4 y FBLN5) y enzimas de cross-linking (LOX y LOXL1). Este patrón mostró un incremento progresivo en la magnitud del efecto desde 24 hasta 360 h, alcanzando su máxima intensidad en los tiempos tardíos.

En contraste, los parámetros relacionados con citotoxicidad presentaron valores negativos de log₂(PRP/Control), indicando menores niveles en el grupo PRP en comparación con el control. Por su parte, los marcadores de degradación de matriz (MMP2 y MMP9) mostraron variaciones de menor magnitud y sin un patrón predominante en relación con los componentes estructurales.

El perfil observado sugiere que el PRP induce una respuesta biológica caracterizada por la activación coordinada de procesos de síntesis y maduración de la MEC, acompañada de baja citotoxicidad y un incremento discreto de la actividad metabólica celular.

Se pueden contrastar los resultados numéricos que complementan a las figuras a través del material suplementario de la Tabla III.

Discusión

El presente estudio demuestra que el PRP induce una respuesta biológica coordinada en fibroblastos humanos, caracterizada por un perfil predominantemente anabólico y un programa transcripcional progresivo que prioriza la maduración estructural de la MEC sobre la mera proliferación celular. El análisis global mediante heatmap revela un predominio claro de tonos rojos en los genes de la matriz, que contrastan con los tonos azules observados en los marcadores de citotoxicidad, lo que sugiere un efecto anabólico progresivo sin toxicidad aparente. Este efecto se acompaña de una baja citotoxicidad y una modulación discreta de la actividad proliferativa, configurando un entorno funcional orientado a la regeneración tisular sostenida más que a una respuesta aguda transitoria.

Biocompatibilidad y activación metabólica sostenida

Los resultados de viabilidad confirman que el PRP constituye un entorno altamente biocompatible, con reducción de la permeabilidad de membrana (mediante IP) y menor proporción de células con morfología compatible con muerte celular en comparación con el control. La presencia de tonos azules en este bloque del heatmap refuerza la seguridad biológica del tratamiento e incluso sugiere un posible efecto citoprotector del PRP. Estos hallazgos son consistentes con estudios previos que describen el PRP como un microambiente favorable para la supervivencia por sus efectos antiapoptóticos y para la activación funcional de fibroblastos, mediado por la liberación de factores de crecimiento como PDGF, TGF‑β y VEGF¹¹.

El incremento progresivo de la actividad metabólica (MTT), con una cinética ascendente que alcanza su pico de intensidad a las 360 h, sugiere que el PRP no actúa simplemente como un estímulo mitogénico inicial, sino como un modulador del estado funcional del fibroblasto, orientándolo hacia un fenotipo reparativo sostenido en el tiempo. Estos hallazgos son consistentes con la literatura previa que describe el efecto mitogénico del PRP en fibroblastos¹², pero amplían este conocimiento al evidenciar que dicha activación no es transitoria, sino sostenida, asociada a un programa funcional más amplio que trasciende la proliferación, implicando la activación coordinada de procesos anabólicos, en concreto, de síntesis y maduración de MEC.

De la síntesis a la arquitectura funcional: eje elastogénico

A nivel molecular, el incremento simultáneo de COL1, COL3 y TE indica una estimulación integral de los componentes estructurales básicos de la MEC. Los tonos rosados detectados desde las 24 h se intensifican progresivamente hacia las 168‑360 h, confirmando una producción de matriz creciente y no explosiva. De forma relevante, el patrón de la TE resultó ser similar pero más intenso que el de los colágenos, con un incremento muy marcado a las 360 h, lo que indica que el PRP estimula con especial énfasis el componente elástico, mejorando la arquitectura tisular de forma completa.

De forma relevante, la activación de los genes implicados en la organización de la matriz (FBN1, FBLN4 y FBLN5) indica que el efecto del PRP no se limita a la producción de proteínas estructurales, sino que también promueve su ensamblaje adecuado. El incremento es progresivo, siendo FBLN4 y FBLN5 especialmente intensos al final del estudio. La fibrilina‑1 y las fibulinas desempeñan un papel clave en la formación de microfibrillas que actúan como andamiaje para la deposición de elastina, lo que sugiere una mejora en la arquitectura funcional del tejido. En este sentido, la mayor intensidad relativa de estos genes organizadores respecto a los componentes estructurales apunta a un proceso de reconstrucción matricial ordenada, más que a una deposición indiscriminada de MEC. Esto implica estructuración y madurez, no solo producción.

Maduración bioquímica: el papel crítico de LOXL1

Uno de los hallazgos más relevantes del estudio es la marcada activación de las enzimas de cross-linking, especialmente LOXL1. Este gen muestra uno de los rojos más intensos del heatmap, con un incremento claramente dependiente del tiempo. Este resultado indica que el PRP no solo favorece la síntesis de MEC, sino también su maduración bioquímica me­diante la estabilización covalente de fibras de colágeno y elastina. Este proceso es esencial para la adquisición de propiedades mecánicas funcionales del tejido, como resistencia mecánica y elasticidad, lo que sugiere un efecto cualitativo además de cuantitativo sobre la MEC. En definitiva, el PRP favorece no es solo síntesis, es maduración estructural.

Nuestro seguimiento prolongado hasta las 360 h (15 días) revela una activación tardía de LOXL1 y FBLN4. Esto sugiere que el programa de maduración estructural requiere una ventana temporal más amplia de la que habitualmente se reporta en modelos in vitro. La alta intensidad de la señal de LOXL1 en fases tardías refuerza la idea de que el PRP induce un programa de maduración estructural progresiva¹³, transformando precursores proteicos en una red matricial funcionalmente competente y duradera.

Balance anabólico y dinámica temporal

En contraste, los genes asociados a la degradación de la MEC, las metaloproteinasas (MMP2 y MMP9), mostraron un incremento en respuesta al PRP, en línea con lo descrito previamente en la literatura¹⁴. Sin embargo, el heatmap revela que este patrón es distinto: los colores son mucho más suaves, sin un rojo intenso claro, lo que indica que esta activación fue de menor magnitud en comparación con la observada en los componentes estructurales y de maduración. El efecto principal está en la síntesis y maduración, no tanto en el remodelado degradativo. Este patrón sugiere que el PRP promueve un equilibrio dinámico con un claro predominio del eje anabólico, permitiendo una reorganización controlada de la matriz sin comprometer la acumulación neta de tejido.

El análisis temporal global revela que la respuesta inducida por PRP no es inmediata, sino progresiva, con una intensificación clara entre 72 y 360 h. Biológicamente, esto es coherente con una cascada orquestada: activación celular, síntesis, ensamblaje y, finalmente, maduración. Este patrón es coherente con la activación de programas transcripcionales sostenidos en el tiempo y compatibles con procesos de regeneración tisular, más que con respuestas agudas transitorias.

La integración mediante heatmap refuerza esta interpretación, mostrando un patrón consistente de activación de genes estructurales, organizativos y de cross-linking, junto con baja citotoxicidad. En conjunto, estos resultados configuran un perfil funcional caracterizado por tres ejes principales: aumento de la síntesis de matriz, mejora de su organización estructural y maduración bioquímica progresiva. Además, el hecho de que el bloque más intenso sea el de cross-linking sugiere que el PRP favorece primordialmente la calidad y estabilidad del tejido neoformado.

Implicaciones biológicas, limitaciones y perspectivas

Desde un punto de vista biológico, estos hallazgos sugieren que el PRP promueve la transición del fibroblasto hacia un estado activado pro-regenerativo, en el que no solo aumenta la producción de matriz, sino también su calidad estructural y estabilidad funcional. Este efecto integrado podría contribuir a explicar su eficacia en distintos contextos clínicos de reparación tisular.

No obstante, el estudio presenta limitaciones. En primer lugar, se basa en un modelo in vitro que no reproduce completamente la complejidad del microambiente tisular in vivo. Además, el análisis se centra en un conjunto específico de genes relacionados con la MEC, sin evaluar otras vías potencialmente implicadas, como mecanismos inmunomoduladores o angiogénicos. Futuros estudios deberían integrar aproximaciones proteómicas y análisis funcionales que permitan correlacionar estos cambios transcriptómicos con propiedades biomecánicas de la matriz.

En conjunto, los resultados aportan evidencia de que el PRP induce una respuesta fibroblástica coordinada, sostenida y orientada a la construcción y maduración de la MEC, reforzando su papel como herramienta biológica en medicina regenerativa (Figura 9).

Conclusiones

El PRP actúa como un orquestador de un programa transcripcional complejo y progresivo en fibroblastos humanos, cuyo objetivo final es la reconstrucción funcional de la MEC.

A diferencia de los estímulos transitorios, el PRP induce una activación sostenida que alcanza su máxima expresión en fases tardías (360 h), lo que demuestra que no genera una activación inmediata explosiva, sino un proceso de maduración biológica.

El hallazgo más distintivo es la activación del eje de maduración y ensamblaje (FBN1, FBLN4, FBLN5 y LOXL1). La alta intensidad en la señal de LOXL1 redefine el éxito del PRP: no es solo síntesis, es maduración y resistencia mecánica.

El balance está netamente desplazado hacia el anabolismo estructural, con una modulación de MMP discreta y no proporcional a la robusta síntesis observada.

En definitiva, el PRP funciona como un inductor de la calidad y madurez de la matriz, favoreciendo la formación de un tejido estable y funcionalmente competente, respaldado por una total ausencia de citotoxicidad aparente.

Premios y menciones

El presente trabajo fue galardonado con el premio a la “Mejor Comunicación Oral” en el 41 Congreso Nacional de la Sociedad Española de Medicina Estética (SEME).

Declaración

El empleo de Inteligencia Artificial generativa se ha empleado exclusivamente para obtener la Figura 9 que, posteriormente, ha sido revisada y aceptada por los autores.

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