Microbiota y melanoma: mecanismos moleculares, inmunomodulación y relevancia terapéutica

Introducción

El melanoma es una neoplasia maligna derivada de los melanocitos, células neuroectodér­micas originadas en la cresta neural, que se localiza principalmente en la epidermis, aunque puede desarrollarse en mucosas, esófago, meninges y tracto uveal; lo que determina su clasificación según el sitio anatómico de origen¹. El melanoma cutáneo se caracteriza por alta capacidad metastásica y resistencia a esquemas citotóxicos convencionales.

Según GLOBOCAN 2022, se registraron aproximadamente 331.647 nuevos casos y 58.645 muertes a nivel mundial, lo que representa el 1,7% de la mortalidad oncológica total. La incidencia presenta heterogeneidad geográfica, con tasas elevadas en Australia y Nueva Zelanda (37 y 29,8 por 100.000 habitantes) y cifras inferiores a 1 por 100.000 en regiones asiáticas y africanas². Las proyecciones para 2040 no son halagüeñas; estiman un aumento del 50% en incidencia y del 68% en mortalidad³.

La progresión del melanoma está estrechamente relacionada con la interacción entre el tumor y el sistema inmunitario; la infiltración de linfocitos T CD8+ en el microambiente tumoral (tumor microenvironment, TME) se asocia con mejor pronóstico⁴. El tumor desarrolla mecanismos de evasión inmunológica, entre ellos la sobreexpresión de la proteína de muerte programada del ligando 1 (programmed death-ligand 1, PD‑L1), que inhibe la activación de células T⁵. Este conocimiento permitió el desarrollo de inhibidores de puntos de control inmunitario (immune checkpoint inhibitors, ICI), como ipilimumab y pembrolizumab, que han modificado el tratamiento del melanoma avanzado^6,7; no obstante, la resistencia primaria y adquirida continúa limitando su eficacia⁸.

La microbiota intestinal participa en la regulación de la inmunidad sistémica y se ha asociado con la respuesta a inmunoterapia⁹; el enriquecimiento de comensales como Akkermansia muciniphila se ha vinculado con mejor respuesta a ICI, mientras que la disbiosis se asocia con menor eficacia terapéutica. La microbiota intratumoral también influye en el TME al modular el reclutamiento de células T y la señalización de citocinas proinflamatorias^10‑13.

Estos hallazgos han impulsado estrategias de modulación microbiana, como el trasplante de microbiota fecal (TMF), que ha mostrado restaurar la respuesta inmunoterapéutica en pacientes resistentes a ICI^8‑11. Intervenciones dietéticas, particularmente dietas ricas en fibra, favorecen perfiles microbianos inmunoestimulantes y mejoran la respuesta a ICI en contextos clínicos y preclínicos¹². En este marco, se ha propuesto una triada funcional integrada por regulación inmunológica, senescencia celular y modulación endocrina¹³.

Los ICI dirigidos a PD‑1 y CTLA‑4 presentan variabilidad en la respuesta clínica. Metaanálisis de cohortes tratadas con anti-PD‑1 indican que los respondedores suelen mostrar enriquecimiento de Lachnospiraceae y Actinomycetota, incluyendo Bifidobacterium, mientras que los no respondedores presentan mayor abundancia de Prevotella spp.

En modelos murinos, especies como Coprobacillus cateniformis y Erysipelatoclostridium ramosum mejoran la respuesta anti-PD‑L1 mediante la atenuación de señales inhibitorias dependientes de PD‑L2 y RGMb¹³. A pesar de estos avances, la evidencia permanece dispersa entre estudios mecanísticos, clínicos y terapéuticos, lo que dificulta una integración conceptual del papel del microbioma en la biología y tratamiento del melanoma.

El objetivo de esta revisión fue integrar la evidencia disponible sobre la interacción entre microbiota y melanoma, examinando su distribución por nicho anatómico, los mecanismos moleculares y metabólicos implicados en la tumorigénesis, su influencia sobre el TME y la respuesta a inhibidores de puntos de control, así como las estrategias terapéuticas basadas en modulación microbiana. Se desarrolló una revisión narrativa estructurada a partir de literatura científica indexada sobre microbioma y melanoma, integrada mediante análisis temático cualitativo organizado en ejes: microbioma por nicho anatómico, mecanismos metabólicos y de señalización, impacto sobre TME y resistencia a ICI, y estrategias de intervención basadas en modulación microbiana.

Microbioma por nicho anatómico en el melanoma

El microbioma cutáneo es un ecosistema dependiente del sitio anatómico, dominado por Actinomycetota, Bacillota, Pseudomonadota y Bacteroidota, con funciones en homeostasis cutánea, inmunidad e integridad de la barrera epidérmica^14,15. Su composición varía según humedad, actividad sebácea y exposición ambiental. En melanoma, los análisis de ARNr 16S describen disbiosis con menor diversidad y enriquecimiento de Fusobacterium y Trueperella⁴; estas variaciones se asocian con activación de vías inflamatorias relacionadas con progresión tumoral.

Estudios de aleatorización mendeliana han identificado relaciones causales bidireccionales entre Bacilli, Betaproteobacteria y riesgo de melanoma⁵. Staphylococcus epidermidis ha mostrado actividad antitumoral mediante producción de 6‑N-hidroxiaminopurina y modulación de IL‑17¹⁶. Corynebacterium spp. se vincula con homeostasis inmunitaria, mientras que Cutibacterium acnes y Staphylococcus aureus, en disbiosis, inducen inflamación asociada con evasión inmunitaria y alteración epitelial¹⁷. Análisis funcionales evidencian cambios metabólicos e inmunológicos en lesiones de melanoma, lo que sugiere relación mecanicista entre disbiosis cutánea y progresión tumoral^4,6.

La microbiota intestinal modula la inmunidad sistémica y se asocia con desarrollo del melanoma y respuesta a ICI^18,19. Un mecanismo central es la producción de ácidos grasos de cadena corta (AGCC), acetato, propionato y butirato generados por bacterias como Faecalibacterium prausnitzii y Roseburia spp.¹⁹; estos metabolitos activan determinadas proteínas asociadas a diversos receptores: GPR41, GPR43 y GPR109A e inhiben histonas desacetilasas (HDAC)²⁰. Mayor abundancia de Akkermansia muciniphila y F. prausnitzii se asocia con mejor respuesta a ICI, y la expansión de Bacteroidota se relaciona con menor eficacia terapéutica²¹.

La transferencia de microbiota de respondedores a no respondedores mejora desenlaces clínicos e incrementa infiltración de linfocitos T intratumorales^10,11. Estudios longitudinales muestran cambios dinámicos durante el tratamiento, el análisis a nivel de cepa mejora la predicción de respuesta a ICI²². En modelos experimentales, Lactobacillus reuteri FLRE5K1 y Bifidobacterium longum BB‑536 aumentan infiltración de células T CD8+ y modulan citocinas asociadas con progresión tumoral¹³. Estos hallazgos respaldan el papel de la microbiota intestinal como biomarcador y objetivo terapéutico complementario como se muestra en la Figura 1.

El microbioma oral incluye más de 700 especies y participa en la regulación inmunitaria sistémica. La disbiosis oral favorece inflamación crónica con posible impacto en progresión del melanoma¹². Porphyromonas gingivalis, Fusobacterium nucleatum y Treponema denticola pueden ingresar a la circulación en presencia de inflamación periodontal. Sus componentes estructurales activan TLR2 y TLR4 (toll-like receptor 2 y 4), inducen señalización NF‑κB y promueven liberación de IL‑6, TNF‑α y la citocina CCL2 (C‑C motif chemokine ligand 2) mostrada también en la Figura 1^23,24. Esta activación se asocia con polarización de macrófagos hacia fenotipo M2, expansión de células supresoras derivadas de mieloides (myeloid-derived suppressor cell, MDSC) y agotamiento funcional de células T²⁵. Patobiontes orales producen poliaminas, sulfuro de hidrógeno y metabolitos derivados de arginina que modulan linfocitos T y células NK¹².

El eje intestino-piel vincula microbiota oral e intestinal, las bacterias orales ingeridas pueden modificar la composición intestinal y alterar perfiles de AGCC y ácidos biliares que regulan inmunidad sistémica y cutánea^25,26. Estas alteraciones comprometen la barrera epidérmica y favorecen inflamación mediada por IL‑17; intervenciones orientadas a restaurar equilibrio microbiano oral-intestinal pueden reducir inflamación sistémica y complementar estrategias dirigidas a optimizar la respuesta a inmunoterapia²⁴. La evidencia disponible sustenta una red microbiana oral-intestinal-cutánea interconectada con influencia en iniciación, progresión y respuesta terapéutica del melanoma.

Metabolitos microbianos y señalización oncogénica en el melanoma

La disbiosis intestinal influye en la carcinogénesis mediante inflamación crónica, escape inmunológico e inestabilidad genómica²⁷, en el melanoma, además del efecto inmunomodulador, el microbioma regula vías oncogénicas a través de metabolitos bioactivos como AGCC, quinurenina, urolitina A y ácidos biliares secundarios.

Las rutas PI3K/AKT/mTOR y RAS‑RAF-MEK‑ERK (vía de las proteínas cinasas activadas por mitógenos, mitogen-activated protein kinases) constituyen nodos centrales en la señalización tumoral. AKT (también conocida como proteína cinasa B) participa en supervivencia celular, metabolismo, angiogénesis y resistencia a la apoptosis^28,29, mientras ERK regula progresión del ciclo celular y activación transcripcional de oncogenes como c‑Myc y ciclina D³⁰. Los AGCC como butirato y propionato reducen la fosforilación de AKT y ERK, atenúan señales de supervivencia e inducen apoptosis en modelos de melanoma³¹.

Metabolitos como el ácido litocólico potencian la activación de ERK1/2 e incrementan expresión de c‑Myc y ciclina D, el lipopolisacárido bacteriano activa TLR4 y estimula la vía PI3K/AKT/mTOR, favoreciendo proliferación e invasión³². En el melanoma mucoso, la inhibición de PI3K disminuye fosforilación de AKT y viabilidad celular, aunque la recuperación parcial de su actividad sugiere mecanismos compensatorios o resistencia clonal³³; estos datos indican que metabolitos microbianos pueden modular directamente cascadas de señalización asociadas con progresión tumoral³⁴.

Los AGCC ejercen efectos mediante activación de GPR41/FFAR3, GPR43/FFAR2 y GPR109A/HCAR2 en células epiteliales e inmunes, activando vías ERK1/2, p38 MAPK y PI3K‑AKT^23,24. El butirato, al activar GPR109A, promueve la diferenciación de células T reguladoras (Treg) y macrófagos productores de IL‑10³⁵. Los AGCC ingresan por transportadores de monocarboxilato e inhiben HDAC de clase I y IIa, generando modificaciones epigenéticas en genes relacionados con arresto del ciclo celular, apoptosis y activación inmunológica^36,37. En modelos de melanoma, este mecanismo se asocia con mayor expresión de moléculas MHC clase I y II, optimizando presentación antigénica y sensibilidad al bloqueo de puntos de control³⁸. Sin embargo, concentraciones elevadas y sostenidas pueden favorecer un estado de tolerancia dominado por Treg y reducir eficacia de ICI dirigidos al eje PD‑1/​PD‑L1³⁹.

El metabolismo del triptófano representa otro mecanismo relevante, la quinurenina, generada a través de IDO (indoleamine 2,3-dioxygenase) y TDO (tryptophan 2,3-dioxygenase) por células del huésped y microbiota intestinal, activa el receptor AhR y promueve expansión de Treg y supresión de linfocitos T citotóxicos^40,41. En contraste, la urolitina A, derivada del metabolismo bacteriano de elagitaninos, atenúa la señalización de NF‑κB, mejora la función mitocondrial en células inmunes y favorece las respuestas Th1⁴². El ácido litocólico, producido por especies de Clostridium, puede activar vías proliferativas y promover polarización de macrófagos hacia fenotipo M2⁴³.

En la piel, la disrupción de la barrera epidérmica amplifica la interacción microbio-inmunidad, especialmente tras exposición a radiación ultravioleta (RUV); el daño inducido por RUV aumenta la permeabilidad del estrato córneo y libera alarminas como LL‑37 y HMGB1, activando células de Langerhans, células dendríticas dérmicas y linfocitos T residentes⁴⁴.

La translocación de componentes bacterianos, como ácido lipoteicoico, peptidoglicano y lipopolisacárido hacia capas profundas activa receptores TLR y NOD en células inmunes⁴⁵. Esta señalización induce producción local de IL‑1β, TNF‑α e IL‑17, remodelando el TME hacia perfiles inmunoactivadores o tolerogénicos según el contexto microbiano. En pacientes con melanoma, se ha descrito mayor abundancia de Fusobacterium y Trueperella, asociada con patrones inflamatorios persistentes⁴⁶.

S. aureus produce α‑toxina que reduce la expresión de moléculas coestimuladoras y MHC II mediante mecanismos mediados por IL‑10⁴⁷. Cutibacterium acnes activa TLR2 y potencialmente TLR4, induciendo producción de IL‑1β e IL‑12 y promoviendo respuestas Th17⁴⁸. Fusobacterium nucleatum puede inducir IL‑10 y suprimir respuestas citotóxicas⁴⁹. La señalización TLR2/TLR6 asociada a Trueperella spp. puede inducir respuestas tolerogénicas o proinflamatorias según el contexto⁵⁰.

La evidencia indica que metabolitos microbianos y componentes estructurales bacterianos modulan vías AKT y ERK, señalización inflamatoria dependiente de TLR y mecanismos epigenéticos, influyendo en proliferación celular, evasión inmunitaria y progresión del melanoma.

Microambiente tumoral, inmunomodulación y resistencia a inhibidores de puntos de control

El microbioma intestinal regula la inmunidad sistémica y condiciona la configuración del TME en el melanoma, componentes bacterianos activan receptores tipo Toll, particularmente TLR4, e inducen señalización dependiente de NF‑κB en macrófagos y células dendríticas⁵¹. El lipopolisacárido estimula producción de IL‑10 y TNF‑α, modulando la intensidad de la respuesta inflamatoria, en modelos libres de gérmenes, la ausencia de señales microbianas reduce producción de IL‑6, IL‑12 y TNF, comprometiendo la activación de la inmunidad adaptativa⁵².

Los metabolitos microbianos participan en esta regulación. Los AGCC modulan la acetilación de proteínas asociadas a inmunidad adaptativa e influyen en diferenciación y función de células T⁵³. Metabolitos del triptófano, como quinurenina y ácido indol‑3-propiónico, actúan a través del receptor AhR y regulan polarización de células T, ácidos biliares secundarios influyen en polarización de macrófagos y función de células dendríticas⁵⁴. Las alteraciones en estas vías metabólicas favorecen pérdida de inmunovigilancia y aumento de susceptibilidad a progresión tumoral⁵⁵.

En el melanoma, la disbiosis intestinal se asocia con expansión de células Treg que inhiben actividad de linfocitos T CD8+ y células NK mediante IL‑10 y TGF‑β⁵⁶. También se observa reclutamiento de MDSC, que limitan proliferación de células T y promueven angiogénesis a través de arginasa‑1, óxido nítrico y VEGF (vascular endothelial growth factor). Los macrófagos asociados a tumores con polarización M2 secretan IL‑10, CCL22 y factores de crecimiento que favorecen supervivencia tumoral⁵⁷.

Otros infiltrados incluyen células T CD8+ agotadas que expresan PD‑1, LAG‑3 y TIM‑3; células T CD4+ con perfil Th2 productoras de IL‑4 e IL‑13; subconjuntos de células B inmunomoduladoras; y neutrófilos con fenotipo N2 que liberan especies reactivas de oxígeno y trampas extracelulares, facilitando invasión tumoral. En conjunto, la disbiosis favorece expansión de Treg y MDSC en el TME, promoviendo evasión inmunitaria y menor respuesta terapéutica^58,59.

La composición del microbioma intestinal influye en la eficacia de los ICI; el enriquecimiento con taxones, como Bifidobacterium y Bacteroides, se ha asociado con mayor eficacia de terapias anti-PD‑L1 en modelos murinos, con aumento de producción de IFN‑γ y mejor control tumoral⁶⁰. B. fragilis promueve la maduración de células dendríticas y activación de células T efectoras, potenciando la eficacia del bloqueo de CTLA‑4 (antígeno 4 del linfocito T citotóxico)^61,62.

A. muciniphila se asocia con activación del eje IFN‑I-NK‑DC y mayor infiltración de células T CD4+ con perfil Th1⁶³; F. prausnitzii se vincula con aumento de células T CD4+ y reducción de Treg, asociado con mejor respuesta a ICI. Estas observaciones respaldan la influencia del microbioma sobre la inmunidad adaptativa antitumoral.

La resistencia primaria a ICI se relaciona con perfiles microbianos de baja diversidad, reducción de bacterias productoras de AGCC como F. prausnitzii y A. muciniphila, y mayor abundancia de taxones inmunosupresores como Prevotella copri y cepas no enterotoxigénicas de Bacteroides fragilis, estas configuraciones deterioran maduración de células dendríticas, reducen activación basal de linfocitos T CD8+ y favorecen expansión de Treg y MDSC; estos efectos interactúan con alteraciones tumorales intrínsecas, como mutaciones en B2M, pérdida de heterocigosidad en MHC‑I o disfunción en la vía JAK1/2, reduciendo reconocimiento inmunológico eficaz^8,64.

La resistencia adquirida se asocia con cambios longitudinales en la microbiota durante el tratamiento, con transición hacia estados de disbiosis caracterizados por enriquecimiento de microorganismos vinculados con inflamación persistente o supresión inmune, incluidos miembros del grupo XIVa de Clostridium. Estas modificaciones se correlacionan con disminución de señalización mediada por IFN‑γ, alteraciones en procesamiento y presentación antigénica y reconfiguración de un TME inmunosupresor, favoreciendo progresión tumoral tras respuesta inicial.

La restauración de una composición microbiana favorable mediante TMF de pacientes respondedores puede reactivar actividad de células T citotóxicas y recuperar sensibilidad al bloqueo de PD‑1, lo que respalda una relación causal entre dinámica del microbioma y resistencia terapéutica^65,66.

La evidencia indica que el microbioma influye en la maduración de células presentadoras de antígeno, en la polarización de macrófagos y linfocitos T, y en la eficacia de ICI. Las configu­raciones disbióticas favorecen un TME tolerogénico, mientras que perfiles enriquecidos en taxones inmunoestimulantes se asocian con mayor probabilidad de respuesta clínica.

Estrategias terapéuticas basadas en la modulación del microbioma

La modulación dirigida del microbioma constituye una estrategia complementaria para optimizar la eficacia terapéutica en melanoma. Intervenciones como TMF, modificaciones dietéticas, uso racional de prebióticos y probióticos, y formulaciones microbianas definidas se han evaluado en combinación con inmunoterapia y otros tratamientos oncológicos^66‑79.

El microbioma condiciona tanto la eficacia como la toxicidad asociada a tratamientos. La composición basal se ha vinculado con riesgo de eventos adversos inmunomediados durante terapia con inhibidores de puntos de control. Mayor abundancia de Streptococcus se ha asociado con mayor incidencia de eventos adversos relacionados con ICI y menor supervivencia libre de progresión en pacientes tratados con anti-PD‑1, mientras que el enriquecimiento de Bacillota se ha vinculado con colitis inmunomediada durante tratamiento con ipilimumab⁷.

La quimioterapia altera la permeabilidad intestinal y puede favorecer translocación bacteriana hacia órganos linfoides secundarios, en modelos murinos, este fenómeno potencia respuestas de linfocitos T auxiliares y mejora eficacia antitumoral⁸⁰. Sin embargo, la disrupción de la barrera mucosa puede inducir inflamación y toxicidad gastrointestinal. El uso de antibióticos de amplio espectro reduce diversidad microbiana y puede comprometer eficacia terapéutica al eliminar microorganismos asociados con respuesta favorable⁶³, en linfoma no Hodgkin se ha descrito reducción significativa de diversidad microbiana tras quimioterapia, lo que sugiere impacto potencial similar en melanoma⁶⁷.

En inmunoterapia, pacientes respondedores a anti-PD‑1 presentan enriquecimiento de Lachnospiraceae y Actinomycetota, incluidos Bifidobacterium, mientras que no respondedores muestran mayor abundancia de Prevotella spp., Coprobacillus cateniformis y E. ramosum mejoran respuesta al bloqueo de PD‑L1 en modelos murinos mediante supresión de vías inhibitorias dependientes de PD‑L2 y RGMb¹³, la integración de ICI con estrategias dirigidas a modular el microbioma representa un enfoque racional para superar resistencia terapéutica^11,66.

La radioterapia también puede verse influida por la composición microbiana, estudios pre­clínicos muestran que depleción bacteriana selectiva con vancomicina potencia respuesta a radioterapia al incrementar infiltración de células T CD8+ y niveles intratumorales de IFN‑γ⁶⁸. La disbiosis inducida por antibióticos o por el propio tumor puede limitar estos efectos⁶⁹; la evidencia de que TMF restaura sensibilidad a bloqueo de PD‑1 sugiere que la manipulación microbiana podría potenciar efectos inmunomoduladores combinados⁶⁵.

El uso de probióticos específicos ha mostrado efectos inmunomoduladores, cepas de Lactobacillus rhamnosus y B. longum favorecen maduración de células dendríticas y activación de linfocitos T CD8+^70,71. En modelos de melanoma, Bifidobacterium bifidum incrementó eficacia de oxaliplatino y bloqueo de PD‑1 al aumentar infiltración de células T CD8+ productoras de IFN‑γ⁷². Los prebióticos como inulina y fructooligosacáridos estimulan producción de AGCC, particularmente butirato, con efectos inmunomoduladores y epigenéticos; la inulina se ha asociado con potenciación de respuesta a ICI mediante diferenciación de células T CD8+ con fenotipo de memoria⁷³.

El uso indiscriminado de probióticos comerciales puede reducir diversidad microbiana y asociarse con respuestas subóptimas a ICI, lo que resalta la necesidad de formulaciones dirigidas y validadas clínicamente⁷⁴. La presencia de A. muciniphila se asocia de forma consistente con mejor respuesta al bloqueo de PD‑1, y una microbiota equilibrada se correlaciona con mayor eficacia terapéutica⁵⁵.

La dieta influye en la estructura y función del microbioma intestinal, dietas ricas en fibra aumentan diversidad microbiana y favorecen expansión de bacterias productoras de AGCC, como Faecalibacterium y Akkermansia, asociadas con mejores resultados clínicos durante inmunoterapia⁶⁴, en pacientes con melanoma, mayor ingesta de fibra se ha vinculado con mayor probabilidad de respuesta al bloqueo de PD‑1⁷⁵.

Patrones dietéticos ricos en grasas saturadas y azúcares refinados promueven disbiosis e inflamación sistémica, la adherencia a dieta mediterránea se ha asociado con mayores tasas de respuesta objetiva y supervivencia libre de progresión prolongada en pacientes tratados con ICI⁷⁶. Estudios preclínicos sugieren que dietas cetogénicas o suplementación con β‑hidroxibutirato pueden potenciar bloqueo de PD‑1 y CTLA‑4 mediante mecanismos dependientes de células T, aunque se requieren ensayos clínicos para establecer recomendaciones específicas.

TMF ha demostrado restaurar respuesta a inmunoterapia en pacientes con melanoma refractario. La transferencia de microbiota de donantes respondedores induce perfil intestinal asociado con mayor actividad de células T CD8+ y reducción de señales inmunosupresoras^11,65. Tras TMF se observa enriquecimiento de A. muciniphila y F. prausnitzii junto con activación de vías de interferón tipo I⁷². No obstante, existen limitaciones relacionadas con variabilidad del donante, durabilidad del injerto y riesgos de transmisión de patógenos, lo que ha motivado regulación estricta.

El desarrollo de consorcios microbianos definidos surge como alternativa estandarizada^77,78. Ensayos clínicos con formulaciones microbianas como SER‑401 en combinación con nivolumab han mostrado viabilidad, seguridad y actividad clínica preliminar en melanoma metastásico^79,80. El uso de antibióticos de amplio espectro puede reducir diversidad microbiana y comprometer eficacia inmunoterapéutica en pacientes con perfiles favorables basales^81,82.

Conclusiones

Se integró evidencia mecanística y clínica sobre la interacción entre microbiota y melanoma, analizando su participación en la tumorigénesis, la configuración del TME y la respuesta a ICI. La evidencia indica que la disbiosis cutánea, intestinal y oral se asocia con alteraciones inmunológicas y metabólicas que pueden influir en la progresión tumoral y en la eficacia terapéutica.

Los metabolitos microbianos, particularmente los AGCC y derivados del metabolismo del triptófano, modulan vías de señalización oncogénica, mecanismos epigenéticos y procesos de inmunorregulación. Estas interacciones impactan la presentación antigénica, la activación de linfocitos T y la polarización de poblaciones inmunes dentro del TME.

La composición del microbioma intestinal se relaciona con la respuesta clínica a inhibidores dirigidos a PD‑1 y CTLA‑4, perfiles microbianos enriquecidos en taxones inmunoestimulantes se asocian con mayor probabilidad de respuesta, mientras que configuraciones disbióticas se vinculan con resistencia primaria o adquirida. La restauración de una microbiota favorable mediante TMF ha mostrado recuperación de sensibilidad terapéutica en subgrupos de pacientes refractarios, lo que respalda un papel funcional del microbioma en la modulación de la inmunoterapia.

Las estrategias de intervención basadas en modulación microbiana, incluyendo TMF, ajustes dietéticos y formulaciones probióticas dirigidas, representan enfoques complementarios con potencial clínico. No obstante, la heterogeneidad interindividual, variabilidad metodológica y ausencia de protocolos estandarizados limitan la generalización de los resultados actuales.

Declaración

Los autores declaran que no existe conflicto de intereses en relación con la presente inves­tigación, manifiestan que el estudio no recibió financiación externa, ayudas económicas ni subvenciones de entidades públicas o privadas, y que ninguno de los autores mantiene vínculos con organizaciones industriales relacionados con el contenido del artículo.

Bibliografía

1. Leiter U, Meier F, Schittek B, Garbe C. The natural course of cutaneous melanoma. J Surg Oncol. 2004 Jul 1;86(4):172‑8. https://doi.org/10.1002/jso.20079
2. Bray F, Laversanne M, Sung H, Ferlay J, Siegel RL, Soerjomataram I, Jemal A. Global cancer statistics 2022: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J Clin. 2024 May‑Jun;74(3):229‑263. https://doi.org/10.3322/caac.21834
3. Liu C, Liu X, Hu L, Li X, Xin H, Zhu S. Global, regional, and national burden of cutaneous malignant melanoma from 1990 to 2021 and prediction to 2045. Front Oncol. 2024 Dec 24;14:1512942. https://doi.org/10.3389/​fonc.2024.1512942
4. Mekadim C, Skalnikova HK, Cizkova J, Cizkova V, Palanova A, Horak V, Mrazek J. Dysbiosis of skin microbiome and gut microbiome in melanoma progression. BMC Microbiol. 2022 Feb 25;22(1):63. https://doi.org/10.1186/s12866-022‑02458‑5
5. Zhu Y, Liu W, Wang M, Wang X, Wang S. Causal roles of skin microbiota in skin cancers suggested by genetic study. Front Microbiol. 2024 Aug 5;15:1426807. https://doi.org/10.3389/​fmicb.2024.1426807
6. Chen YE, Bousbaine D, Veinbachs A, Atabakhsh K, Dimas A, Yu VK, et al. Engineered skin bacteria induce antitumor T cell responses against melanoma. Science. 2023 Apr 14;380(6641):203‑210. https://doi.org/10.1126/​science.abp9563
7. Liu X, Chen Y, Zhang S, Dong L. Gut microbiota-mediated immunomodulation in tumor. J Exp Clin Cancer Res. 2021 Jul 3;40(1):221. https://doi.org/10.1186/s13046-021‑01983‑x
8. Lee KA, Thomas AM, Bolte LA, Björk JR, de Ruijter LK, Armanini F, et al. Cross-cohort gut microbiome associations with immune checkpoint inhibitor response in advanced melanoma. Nat Med. 2022 Mar;28(3):535‑544. https://doi.org/10.1038/s41591-022‑01695‑5
9. Xie M, Li X, Lau HC, Yu J. The gut microbiota in cancer immunity and immunotherapy. Cell Mol Immunol. 2025 Sep;22(9):1012‑1031. https://doi.org/10.1038/s41423-025‑01326‑2
10. Lu Y, Yuan X, Wang M, He Z, Li H, Wang J, Li Q. Gut microbiota influence immunotherapy responses: mechanisms and therapeutic strategies. J Hematol Oncol. 2022 Apr 29;15(1):47. https://doi.org/10.1186/s13045-022‑01273‑9
11. Davar D, Dzutsev AK, McCulloch JA, Rodrigues RR, Chauvin JM, Morrison RM, et al. Fecal microbiota transplant overcomes resistance to anti-PD‑1 therapy in melanoma patients. Science. 2021 Feb 5;371(6529):595‑602. https://doi.org/10.1126/​science.abf3363
12. Irfan M, Delgado RZR, Frias-Lopez J. The Oral Microbiome and Cancer. Front Immunol. 2020 Oct 23;11:591088. https://doi.org/10.3389/​fimmu.2020.591088
13. Liu W, Yang X, Zhou Y, Huang Z, Huang J. Gut microbiota in melanoma: Effects and pathogeneses. Microbiol Res. 2025 Jul;296:128144. https://doi.org/10.1016/​j.micres.2025.128144
14. Byrd AL, Belkaid Y, Segre JA. The human skin microbiome. Nat Rev Microbiol. 2018 Mar;16(3):143‑155. https://doi.org/10.1038/​nrmicro.2017.157
15. Grice EA, Segre JA. The skin microbiome. Nat Rev Microbiol. 2011 Apr;9(4):244‑53. https://doi.org/10.1038/nrmicro2537
16. Severn MM, Horswill AR. Staphylococcus epidermidis and its dual lifestyle in skin health and infection. Nat Rev Microbiol. 2023 Feb;21(2):97‑111. https://doi.org/10.1038/s41579-022‑00780‑3
17. Chen YE, Fischbach MA, Belkaid Y. Skin microbiota-host interactions. Nature. 2018 Jan 24;553(7689):427‑436. https://doi.org/10.1038/nature25177
18. Li X, Zhang S, Guo G, Han J, Yu J. Gut microbiome in modulating immune checkpoint inhibitors. EBioMedicine. 2022 Aug;82:104163. https://doi.org/10.1016/​j.ebiom.2022.104163
19. Zhang H, Xie Y, Cao F, Song X. Gut microbiota-derived fatty acid and sterol metabolites: biotransformation and immunomodulatory functions. Gut Microbes. 2024 Jan‑Dec;16(1):2382336. https://doi.org/10.1080/​19490976.2024.2382336
20. Ranjbar R, Vahdati SN, Tavakoli S, Khodaie R, Behboudi H. Immunomodulatory roles of microbiota-derived short-chain fatty acids in bacterial infections. Biomed Pharmacother. 2021 Sep;141:111817. https://doi.org/10.1016/​j.biopha.2021.111817
21. Yousefi Y, Baines KJ, Maleki Vareki S. Microbiome bacterial influencers of host immunity and response to immunotherapy. Cell Rep Med. 2024 Apr 16;5(4):101487. https://doi.org/10.1016/​j.xcrm.2024.101487
22. Gunjur A, Shao Y, Rozday T, Klein O, Mu A, Haak BW, et al. A gut microbial signature for combination immune checkpoint blockade across cancer types. Nat Med. 2024 Mar;30(3):797‑809. https://doi.org/10.1038/s41591-024‑02823‑z
23. Huang D, Wang YY, Li BH, Wu L, Xie WZ, Zhou X, Ma B. Association between periodontal disease and systemic diseases: a cross-sectional analysis of current evidence. Mil Med Res. 2024 Dec 4;11(1):74. https://doi.org/10.1186/s40779-024‑00583‑y
24. Routy B, Jackson T, Mählmann L, Baumgartner CK, Blaser M, Byrd A, et al. Melanoma and microbiota: Current understanding and future directions. Cancer Cell. 2024 Jan 8;42(1):16‑34. https://doi.org/10.1016/​j.ccell.2023.12.003
25. Valencia JC, Erwin-Cohen RA, Clavijo PE, Allen C, Sanford ME, Day CP, et al. Myeloid-Derived Suppressive Cell Expansion Promotes Melanoma Growth and Autoimmunity by Inhibiting CD40/IL27 Regulation in Macrophages. Cancer Res. 2021 Dec 1;81(23):5977‑5990. https://doi.org/10.1158/0008-5472.CAN‑21‑1148
26. Jimenez-Sanchez M, Celiberto LS, Yang H, Sham HP, Vallance BA. The gut-skin axis: a bi-directional, microbiota-driven relationship with therapeutic potential. Gut Microbes. 2025 Dec;17(1):2473524. https://doi.org/10.1080/​19490976.2025.2473524
27. Sun J, Song S, Liu J, Chen F, Li X, Wu G. Gut microbiota as a new target for anticancer therapy: from mechanism to means of regulation. NPJ Biofilms Microbiomes. 2025 Mar 11;11(1):43. https://doi.org/10.1038/s41522-025‑00678‑x
28. Hoxhaj G, Manning BD. The PI3K‑AKT network at the interface of oncogenic signalling and cancer metabolism. Nat Rev Cancer. 2020 Feb;20(2):74‑88. https://doi.org/10.1038/s41568-019‑0216‑7
29. Jiang M, Zhang K, Zhang Z, Zeng X, Huang Z, Qin P, et al. PI3K/AKT/mTOR Axis in Cancer: From Pathogenesis to Treatment. MedComm (2020). 2025 Jul 30;6(8):e70295. https://doi.org/10.1002/mco2.70295
30. Steelman LS, Chappell WH, Abrams SL, Kempf RC, Long J, Laidler P, et al. Roles of the Raf/MEK/ERK and PI3K/PTEN/Akt/mTOR pathways in controlling growth and sensitivity to therapy-implications for cancer and aging. Aging (Albany NY). 2011 Mar;3(3):192‑222. https://doi.org/10.18632/​aging.100296
31. Rossi T, Vergara D, Fanini F, Maffia M, Bravaccini S, Pirini F. Microbiota-Derived Metabolites in Tumor Progression and Metastasis. Int J Mol Sci. 2020 Aug 12;21(16):5786. https://doi.org/10.3390/​ijms21165786
32. Yang Q, Wang B, Zheng Q, Li H, Meng X, Zhou F, Zhang L. A Review of Gut Microbiota-Derived Metabolites in Tumor Progression and Cancer Therapy. Adv Sci (Weinh). 2023 May;10(15):e2207366. https://doi.org/10.1002/​advs.202207366
33. Monti M, Benerini Gatta L, Bugatti M, Pezzali I, Picinoli S, Manfredi M, et al. Novel cellular systems unveil mucosal melanoma initiating cells and a role for PI3K/Akt/mTOR pathway in mucosal melanoma fitness. J Transl Med. 2024 Jan 8;22(1):35. https://doi.org/10.1186/s12967-023‑04784‑2
34. Li Z, Xiong W, Liang Z, Wang J, Zeng Z, Kołat D, et al. Critical role of the gut microbiota in immune responses and cancer immunotherapy. J Hematol Oncol. 2024 May 14;17(1):33. https://doi.org/10.1186/s13045-024‑01541‑w
35. Singh N, Gurav A, Sivaprakasam S, Brady E, Padia R, Shi H, et al. Activation of Gpr109a, receptor for niacin and the commensal metabolite butyrate, suppresses colonic inflammation and carcinogenesis. Immunity. 2014 Jan 16;40(1):128‑39. https://doi.org/10.1016/​j.immuni.2013.12.007
36. Davie JR. Inhibition of histone deacetylase activity by butyrate. J Nutr. 2003 Jul;133(7 Suppl):2485S‑2493S. https://doi.org/10.1093/​jn/133.7.2485S
37. Park J, Kim M, Kang SG, Jannasch AH, Cooper B, Patterson J, Kim CH. Short-chain fatty acids induce both effector and regulatory T cells by suppression of histone deacetylases and regulation of the mTOR‑S6K pathway. Mucosal Immunol. 2015 Jan;8(1):80‑93. https://doi.org/10.1038/mi.2014.44
38. Luu M, Pautz S, Kohl V, Singh R, Romero R, Lucas S, et al. The short-chain fatty acid pentanoate suppresses autoimmunity by modulating the metabolic-epigenetic crosstalk in lymphocytes. Nat Commun. 2019 Feb 15;10(1):760. https://doi.org/10.1038/s41467-019‑08711‑2
39. Xiao X, Hu X, Yao J, Cao W, Zou Z, Wang L, et al. The role of short-chain fatty acids in inflammatory skin diseases. Front Microbiol. 2023 Feb 2;13:1083432. https://doi.org/10.3389/​fmicb.2022.1083432
40. Hezaveh K, Shinde RS, Klötgen A, Halaby MJ, Lamorte S, Ciudad MT, et al. Tryptophan-derived microbial metabolites activate the aryl hydrocarbon receptor in tumor-associated macrophages to suppress anti-tumor immunity. Immunity. 2022 Feb 8;55(2):324‑340.e8. https://doi.org/10.1016/​j.immuni.2022.01.006
41. Xue C, Li G, Zheng Q, Gu X, Shi Q, Su Y, et al. Tryptophan metabolism in health and disease. Cell Metab. 2023 Aug 8;35(8):1304‑1326. https://doi.org/10.1016/​j.cmet.2023.06.004
42. Ginefra P, Hope HC, Chiang YH, Nutten S, Blum S, Coukos G, Vannini N. Urolithin‑A Promotes CD8+ T Cell-mediated Cancer Immunosurveillance via FOXO1 Activation. Cancer Res Commun. 2024 May 3;4(5):1189‑1198. https://doi.org/10.1158/2767-9764.CRC‑24‑0022
43. Kouhzad M, Götz F, Navidifar T, Taki E, Ghamari M, Mohammadzadeh R, et al. Carcinogenic and anticancer activities of microbiota-derived secondary bile acids. Front Oncol. 2025 Jan 29;15:1514872. https://doi.org/10.3389/​fonc.2025.1514872
44. Belkaid Y, Segre JA. Dialogue between skin microbiota and immunity. Science. 2014 Nov 21;346(6212):954‑9. https://doi.org/10.1126/​science.1260144
45. Johnston EL, Heras B, Kufer TA, Kaparakis-Liaskos M. Detection of Bacterial Membrane Vesicles by NOD‑Like Receptors. Int J Mol Sci. 2021 Jan 20;22(3):1005. https://doi.org/10.3390/​ijms22031005
46. Wicherska-Pawłowska K, Wróbel T, Rybka J. Toll‑Like Receptors (TLRs), NOD‑Like Receptors (NLRs), and RIG‑I-Like Receptors (RLRs) in Innate Immunity. TLRs, NLRs, and RLRs Ligands as Immunotherapeutic Agents for Hematopoietic Diseases. Int J Mol Sci. 2021 Dec 13;22(24):13397. https://doi.org/10.3390/​ijms222413397
47. Li Z, Peres AG, Damian AC, Madrenas J. Immunomodulation and Disease Tolerance to Staphylococcus aureus. Pathogens. 2015 Nov 13;4(4):793‑815. https://doi.org/10.3390/​pathogens4040793
48. Jin Z, Song Y, He L. A review of skin immune processes in acne. Front Immunol. 2023 Dec 15;14:1324930. https://doi.org/10.3389/​fimmu.2023.1324930
49. Tong Y, Lu G, Wang Z, Hao S, Zhang G, Sun H. Tubeimuside I improves the efficacy of a therapeutic Fusobacterium nucleatum dendritic cell-based vaccine against colorectal cancer. Front Immunol. 2023 May 3;14:1154818. https://doi.org/10.3389/​fimmu.2023.1154818
50. Ren C, Zhang Q, de Haan BJ, Zhang H, Faas MM, de Vos P. Identification of TLR2/TLR6 signalling lactic acid bacteria for supporting immune regulation. Sci Rep. 2016 Oct 6;6:34561. https://doi.org/10.1038/srep34561
51. Patra V, Byrne SN, Wolf P. The Skin Microbiome: Is It Affected by UV-induced Immune Suppression? Front Microbiol. 2016 Aug 10;7:1235. https://doi.org/10.3389/​fmicb.2016.01235
52. Jiao Y, Wu L, Huntington ND, Zhang X. Crosstalk Between Gut Microbiota and Innate Immunity and Its Implication in Autoimmune Diseases. Front Immunol. 2020 Feb 21;11:282. https://doi.org/10.3389/​fimmu.2020.00282
53. Scharschmidt TC, Segre JA. Skin microbiome and dermatologic disorders. J Clin Invest. 2025 Feb 3;135(3):e184315. https://doi.org/10.1172/JCI184315
54. Perl M, Fante MA, Herfeld K, Scherer JN, Poeck H, Thiele Orberg E. Microbiota-derived metabolites: Key modulators of cancer immunotherapies. Med. 2025 Aug 8;6(8):100773. https://doi.org/10.1016/​j.medj.2025.100773
55. Yuan C, He Y, Xie K, Feng L, Gao S, Cai L. Review of microbiota gut brain axis and innate immunity in inflammatory and infective diseases. Front Cell Infect Microbiol. 2023 Oct 4;13:1282431. https://doi.org/10.3389/​fcimb.2023.1282431
56. Huang L, Guo Y, Liu S, Wang H, Zhu J, Ou L, Xu X. Targeting regulatory T cells for immunotherapy in melanoma. Mol Biomed. 2021;2(1):11. https://doi.org/10.1186/s43556-021‑00038‑z
57. He Y, Huang J, Li Q, Xia W, Zhang C, Liu Z, et al. Gut Microbiota and Tumor Immune Escape: A New Perspective for Improving Tumor Immunotherapy. Cancers (Basel). 2022 Oct 28;14(21):5317. https://doi.org/10.3390/​cancers14215317
58. Xie H, Xi X, Lei T, Liu H, Xia Z. CD8+ T cell exhaustion in the tumor microenvironment of breast cancer. Front Immunol. 2024 Dec 9;15:1507283. https://doi.org/10.3389/​fimmu.2024.1507283
59. Gros A, Robbins PF, Yao X, Li YF, Turcotte S, Tran E, et al. PD‑1 identifies the patient-specific CD8⁺ tumor-reactive repertoire infiltrating human tumors. J Clin Invest. 2014 May;124(5):2246‑59. https://doi.org/10.1172/JCI73639
60. Botticelli A, Zizzari I, Mazzuca F, Ascierto PA, Putignani L, Marchetti L, et al. Cross-talk between microbiota and immune fitness to steer and control response to anti PD‑1/PDL‑1 treatment. Oncotarget. 2017 Jan 31;8(5):8890‑8899. https://doi.org/10.18632/​oncotarget.12985
61. Peng K, Li Y, Yang Q, Yu P, Zeng T, Lin C, et al. The therapeutic promise of probiotic Bacteroides fragilis (BF839) in cancer immunotherapy. Front Microbiol. 2025 Mar 31;16:1523754. https://doi.org/10.3389/​fmicb.2025.1523754
62. Vétizou M, Pitt JM, Daillère R, Lepage P, Waldschmitt N, Flament C, et al. Anticancer immunotherapy by CTLA‑4 blockade relies on the gut microbiota. Science. 2015 Nov 27;350(6264):1079‑84. https://doi.org/10.1126/​science.aad1329
63. Makaranka S, Scutt F, Frixou M, Wensley KE, Sharma R, Greenhowe J. The gut microbiome and melanoma: A review. Exp Dermatol. 2022 Sep;31(9):1292‑1301. https://doi.org/10.1111/exd.14639
64. Gopalakrishnan V, Spencer CN, Nezi L, Reuben A, Andrews MC, Karpinets TV, et alo. Gut microbiome modulates response to anti-PD‑1 immunotherapy in melanoma patients. Science. 2018 Jan 5;359(6371):97‑103. https://doi.org/10.1126/​science.aan4236
65. Baruch EN, Youngster I, Ben-Betzalel G, Ortenberg R, Lahat A, Katz L, et al. Fecal microbiota transplant promotes response in immunotherapy-refractory melanoma patients. Science. 5 de febrero de 2021;371(6529):602‑9. https://doi.org/10.1126/​science.abb5920
66. Lim SY, Shklovskaya E, Lee JH, Pedersen B, Stewart A, Ming Z, et al. The molecular and functional landscape of resistance to immune checkpoint blockade in melanoma. Nat Commun. 2023 Mar 18;14(1):1516. https://doi.org/10.1038/s41467-023‑36979‑y
67. Łyko M, Maj J, Jankowska-Konsur A. The Role of the Gut Microbiome in Non-Hodgkin Lymphoma (NHL): A Focus on Diffuse Large B‑Cell Lymphoma, Follicular Lymphoma, Cutaneous T‑Cell Lymphoma, and NK/T‑Cell Lymphoma. Cancers (Basel). 2025 May 20;17(10):1709. https://doi.org/10.3390/​cancers17101709
68. Liu J, Liu C, Yue J. Radiotherapy and the gut microbiome: facts and fiction. Radiat Oncol. 2021 Jan 13;16(1):9. https://doi.org/10.1186/s13014-020‑01735‑9
69. Taitz JJ, Tan J, Ni D, Potier-Villette C, Grau G, Nanan R, Macia L. Antibiotic-mediated dysbiosis leads to activation of inflammatory pathways. Front Immunol. 2025 Jan 9;15:1493991. https://doi.org/10.3389/​fimmu.2024.1493991
70. Gulliver EL, Young RB, Chonwerawong M, D'Adamo GL, Thomason T, Widdop JT, et al. Review article: the future of microbiome-based therapeutics. Aliment Pharmacol Ther. 2022 Jul;56(2):192‑208. https://doi.org/10.1111/apt.17049
71. Hitch TCA, Hall LJ, Walsh SK, Leventhal GE, Slack E, de Wouters T, et al. Microbiome-based interventions to modulate gut ecology and the immune system. Mucosal Immunol. 2022 Jun;15(6):1095‑1113. https://doi.org/10.1038/s41385-022‑00564‑1
72. Kumar P, Brazel D, DeRogatis J, Valerin JBG, Whiteson K, Chow WA, et al. The cure from within? a review of the microbiome and diet in melanoma. Cancer Metastasis Rev. 2022 Jun;41(2):261‑280. https://doi.org/10.1007/s10555-022‑10029‑3
73. Cho YS, Han K, Xu J, Moon JJ. Novel strategies for modulating the gut microbiome for cancer therapy. Adv Drug Deliv Rev. 2024 Jul;210:115332. https://doi.org/10.1016/​j.addr.2024.115332
74. Zitvogel L, Derosa L, Kroemer G. Modulation of cancer immunotherapy by dietary fibers and over-the-counter probiotics. Cell Metab. 2022 Mar 1;34(3):350‑352. https://doi.org/10.1016/​j.cmet.2022.02.004
75. Spencer CN, McQuade JL, Gopalakrishnan V, McCulloch JA, Vetizou M, Cogdill AP, et al. Dietary fiber and probiotics influence the gut microbiome and melanoma immunotherapy response. Science. 2021 Dec 24;374(6575):1632‑1640. https://doi.org/10.1126/​science.aaz7015
76. Bolte LA, Lee KA, Björk JR, Leeming ER, Campmans-Kuijpers MJE, de Haan JJ, et al. Association of a Mediterranean Diet With Outcomes for Patients Treated With Immune Checkpoint Blockade for Advanced Melanoma. JAMA Oncol. 2023 May 1;9(5):705‑709. https://doi.org/10.1001/​jamaoncol.2022.7753
77. Merrick B, Allen L, Masirah M Zain N, Forbes B, Shawcross DL, Goldenberg SD. Regulation, risk and safety of Faecal Microbiota Transplant. Infect Prev Pract. 2020 Sep;2(3):100069. https://doi.org/10.1016/​j.infpip.2020.100069
78. Grossi PA, Wolfe C, Peghin M. Non-Standard Risk Donors and Risk of Donor-Derived Infections: From Evaluation to Therapeutic Management. Transpl Int. 2024 Oct 2;37:12803. https://doi.org/10.3389/​ti.2024.12803
79. Haugh AM, Salama AKS, Johnson DB. Advanced Melanoma: Resistance Mechanisms to Current Therapies. Hematol Oncol Clin North Am. 2021 Feb;35(1):111‑128. https://doi.org/10.1016/​j.hoc.2020.09.005
80. Glitza IC, Seo YD, Spencer CN, Wortman JR, Burton EM, Alayli FA, et al. Randomized Placebo-Controlled, Biomarker-Stratified Phase Ib Microbiome Modulation in Melanoma: Impact of Antibiotic Preconditioning on Microbiome and Immunity. Cancer Discov. 2024 Jul 1;14(7):1161‑1175. https://doi.org/10.1158/2159-8290.CD‑24‑0066
81. Guo W, Wang H, Li C. Signal pathways of melanoma and targeted therapy. Signal Transduct Target Ther. 2021 Dec 20;6(1):424. https://doi.org/10.1038/s41392-021‑00827‑6
82. Bautista J, Bazantes-Rodríguez E, Cedeño H, Anrango-Flores C, Carrera-Cruz F, Cisneros-Nieto Z, López-Cortés A. Reprogramming human health through the microbiome and precision medicine. Crit Rev Microbiol. 2026 Feb 9:1‑15. https://doi.org/10.1080/​1040841X.2026.2629269

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