Las bases neurocognitivas
de la longevidad saludable

Introducción

Con la edad todos los órganos del cuerpo humano, incluido el cerebro, sufren un proceso de envejecimiento natural y progresivo. El envejecimiento del cerebro humano implica una reducción paulatina de nuestras capacidades neurocognitivas^1,2, y un incremento de susceptibilidad para desarrollar diversas enfermedades^3‑6.

En general, se observa un deterioro neurocognitivo paulatino, relacionado sobre todo con la velocidad de procesamiento de la información, así como en las funciones de planificación, las funciones ejecutivas y en la memoria de trabajo⁷. Por ello es habitual que las personas de edad muestren un deterioro de la memoria asociado al envejecimiento, sin que este esté asociado a ninguna patología específica, o a ningún evento traumático⁸.

En la actualidad se sabe que existen mecanismos genéticos asociados tanto al envejeci­miento general del cuerpo como al deterioro neurocognitivo del cerebro, los cuales se mantienen notablemente conservados entre distintas especies. Esto sugiere que dichos procesos biológicos son inherentes a la vida y han sido preservados a lo largo de la evolución. En consecuencia, la genética desempeña un papel fundamental en la longevidad y en el mantenimiento de la salud cerebral, siendo estas vías genéticas comunes y esen­ciales para la supervivencia de diversos organismos^9‑11. Por ello, resulta prioritario identificar tanto las vías biológicas asociadas a la longevidad, como los reguladores del deterioro neurocognitivo. Las estrategias orientadas a comprender los mecanismos de la longevidad podrían contribuir a paliar el deterioro cognitivo y las enfermedades neurodegenerativas. De manera complementaria, las intervenciones dirigidas a preservar y potenciar las capacidades neurocognitivas también podrían favorecer una longevidad saludable.

El cerebro posee diversos mecanismos preservados para contrarrestar el deterioro neurocognitivo, y entre ellos sobresalen la plasticidad neuronal y neurocognitiva^2,12. que se manifiestan en procesos de reconfiguración de procesos neurocognitivos en varias redes de gran escala y de compensación neurocognitiva. La plasticidad neuronal permite al sistema nervioso modificar sus conexiones sinápticas en respuesta a nuevas experiencias dentro de un entorno dinámico¹³. No obstante, con el envejecimiento, el cerebro también experimenta una pérdida progresiva de esta capacidad intrínseca de reorganización de las conexiones neuronales frente a situaciones novedosas¹⁴.

Esta reducción gradual de la plasticidad neuronal y neurocognitiva se asocia al deterioro estructural y funcional de múltiples procesos neurocognitivos, incrementando la vulnerabilidad del cerebro frente a trastornos neurodegenerativos como la enfermedad de Alzheimer o de Parkinson^15‑17. Si bien este deterioro estructural y funcional se intensifica durante el envejecimiento, también puede manifestarse en cualquier etapa de la vida.

En los últimos años, numerosas investigaciones han contribuido a una mejor comprensión de los mecanismos evolutivos para contrarrestar el deterioro neurocognitivo asociado a la edad, y especialmente los mecanismos implicados en la plasticidad neuronal. No obstante, el impacto específico de estos mecanismos en el envejecimiento cerebral saludable, la extensión de la esperanza de vida y la plasticidad adaptativa aún no se conocen con detalle¹⁸.

En este trabajo se realiza una recopilación y análisis pormenorizado de los principales indicadores del deterioro neurocognitivo identificados hasta ahora (incluyendo la disfunción de la plasticidad sináptica), que contribuyen al envejecimiento. Dada su importancia en procesos neurocognitivos y la memoria, se hará un énfasis en el estudio del hipocampo y los factores que lo hacen vulnerable a trastornos neurodegenerativos. En segundo lugar, se describirán los principales mecanismos adaptativos, mantenidos evolutivamente hasta la actualidad, para contrarrestar el envejecimiento cerebral. Finalmente, se analizan los principales mecanismos evolutivos genéticos modulados por el cerebro relacionados con la longevidad.

El conocimiento de los mecanismos adaptativos, que contrarrestan el envejecimiento cerebral, y los mecanismos genéticos relacionados con la longevidad, modulados por el cerebro, es fundamental. En base a su estudio se podrían realizar un conjunto de acciones sencillas destinadas a mejorar nuestro estilo de vida y la plasticidad neuronal, así como los procesos neurocognitivos del cerebro y la longevidad saludable.

Metodología

Para detectar las bases neurocognitivas de la longevidad se ha seguido una metodología basada en cuatro etapas.

1. Búsqueda sistemática de trabajos de investigación publicados y relacionados con: “bases neurocognitivas de la longevidad”, “longevidad y cerebro”, “plasticidad neurocognitiva”, “envejecimiento del cerebro”, “envejecimiento neurocognitivo”, y similares.
2. Se han recopilado casi 300 referencias bibliográficas, y su contenido se ha clasificado en tres grupos relacionados con tres temas fundamentales: 1) marcadores del deterioro neurocognitivo y teorías del envejecimiento neurocognitivo; 2) mecanismos adaptativos para contrarrestar el deterioro neurocognitivo, y 3) mecanismos evolutivos genéticos relacionados con la longevidad modulados por el cerebro.
3. Síntesis simplificada de los tres temas enumerados en el apartado anterior.
4. Se han ampliado, modificado y enriquecido las bases en las que se sustenta la “medicina del estilo de vida”, con la finalidad de potenciar y aumentar la longevidad saludable y, especialmente, la salud neurocognitiva.

En el presente trabajo se recopilan los resultados del apartado 3; en un próximo artículo se recopilarán los resultados del apartado 4.

Indicadores generales del envejecimiento neurocognitivo

En la actualidad se conocen hasta 12 procesos biológicos generales que contribuyen en el proceso de envejeci­miento¹⁹: inestabilidad genómica, desgaste de la telome­rasa, alteraciones epigenéticas, pérdida de la proteosta­sis, autofagia deshabilitada, desregulación de nutrientes, disfunción mitocondrial, senescencia celular, agotamien­to de las células madre, comunicación intercelular alterada, inflamación crónica y disbiosis (Figura 1).

Estos procesos se manifiestan de un modo muy especí­fico en el envejecimiento neurocognitivo, identificándose actualmente diversos factores biológicos, que contri­buyen al envejecimiento neurocognitivo, estructurados en varios niveles: genético, epigenético, transcriptómico, proteómico, celular, estructural/funcional y neurocognitivo (Figura 2)².

El conjunto de estos factores biológicos diferencia un cerebro joven de uno envejecido, lo que se puede evidenciar en los indicadores generales (Tabla I)¹⁸. Estos indicadores, aunque se pueden identificar por separado, están muy ligados entre sí, y en cierto modo algunos son causa o efecto parcial de otros, aunque a diferentes niveles biológicos; además, constituyen un conjunto adecuado de marcadores, o patrones, relacionados directamente con el deterioro neurocognitivo asociado a la edad, constituyendo un marco adecuado para su entendimiento y la investigación futura. En este apartado se realiza un repaso general de los principales indicadores del envejecimiento neurocognitivo.

1. Pérdida de volumen cerebral

Al envejecer el cerebro va perdiendo tejido, tanto en la superficie (disminución de los surcos corticales y ensanchamiento de las circunvoluciones) como en el interior (ampliación de los ventrículos), y el espacio vacante se va llenando de líquido cefalorraquídeo².

La sustancia gris adelgaza progresivamente y pierde superficie en la corteza externa, y las estructuras subcorticales profundas de la sustancia gris disminuyen de volumen². La sustancia gris está compuesta principalmente de axones y dendritas, cuerpos celulares neuronales, vasos sanguíneos, células gliales y espacio extracelular (Figura 3)²⁰. Los cambios volumétricos con la edad indican alteraciones en la complejidad y longitud de las arborizaciones dendríticas, afectando la densidad y la transmisión sináptica, así como degeneración del neuropilo, junto con una disminución en el tamaño del cuerpo celular y una reducción relativamente modesta en el número de neuronas^21‑24.

La sustancia blanca también disminuye de volumen con la edad. La sustancia blanca está compuesta principalmente por axones mielinizados, junto con glía, vasos sanguíneos y espacio extracelular. De hecho, la degradación de la mielinización axonal es una característica clave del envejecimiento cerebral que probablemente contribuye significativamente a la disminución volumétrica asociada a la edad²⁵.

La pérdida volumétrica comienza a finales de la adolescencia y principios de la edad adulta, y varios estudios han determinado una pérdida total de volumen cerebral entre 0,18 y 0,5% anual; aunque no en todos los casos se ha observado evidencia de una aceleración en la reducción volumétrica^26‑28. Esta pérdida se debe a diferentes factores: disminución temprana del volumen total de la sustancia gris desde sus valores máximos en la infancia, seguida de una disminución posterior, a partir de los 18 años, del volumen de la sustancia gris subcortical y, finalmente, una disminución del volumen de la sustancia blanca a partir de la edad adulta temprana²⁹.

2. Reducción de conexiones neuronales y pérdida de sinapsis

Con la edad se observa una reducción del número de neuronas en el cerebro; sin embargo, el deterioro de las funciones neurocognitivas no siempre implica una pérdida neuronal, ya que sobre todo se deben a la pérdida de sinapsis y conexiones, o pérdida de la plasticidad sináptica³⁰. La pérdida de sinapsis ocurre principalmente en etapas tardías de la vida, después de los 65 años aproximadamente³¹; aunque es reversible³². Los efectos del envejecimiento sobre las propiedades biofísicas de las neuronas son selectivos y sutiles, y se observan solo en regiones cerebrales y tipos celulares específicos¹⁴.

Las alteraciones estructurales en el hipocampo durante el envejecimiento incluyen una disminución del recuento neuronal y del número de conexiones sinápticas^33‑35. De hecho, los sutiles cambios sinápticos y funcionales en el hipocampo subyacen a la mayoría de los deterioros de la memoria relacionados con la edad³⁰. La pérdida sináptica también sucede en otras zonas del cerebro. Se ha observado una reducción de aproximadamente un 20‑40% en las espinas dendríticas en la corteza y el hipocampo durante el envejecimiento, tanto en humanos como en animales de experimentación. Esta pérdida de espinas dendríticas es consistente con la observación de una reducción en el potencial postsináptico excitatorio de campo en ratas mayores^36‑38. También se ha observado en ratas, con déficit de aprendizaje espacial, una reducción en el tamaño de las densidades postsinápticas de las sinapsis perforadas en el área CA1 del hipocampo.

3. Reducción de la capacidad de neurotransmisión

Con la edad se observa una clara reducción de neurotransmisores: noradrenalina, serotonina, dopamina o colina; aunque esto podría deberse a una reducción de receptores y transportadores, más que a una disminución de la capacidad de síntesis del cerebro^39‑42.

La alteración en las conexiones neuronales es diferente en las distintas zonas del cerebro, tanto en la sustancia gris como en la sustancia blanca. Las fibras de la sustancia blanca más susceptibles al envejecimiento son las conexiones cortico-corticales de larga distancia dentro del mismo hemisferio (fibras de asociación), aquellas que conectan la corteza con la sustancia gris subcortical profunda, como el tálamo, o las fibras de la comisura anterior (el genu del cuerpo calloso), en lugar de las fibras de proyección, que incluyen las radiaciones acústicas y el tracto corticoespinal^43‑45. En la corteza también se observan diferencias regionales, y el menor volumen, grosor y área superficial están más fuertemente relacionados con el envejecimiento en las áreas corticales frontal y temporal^46‑48.

4. Sobreactivación en la oxigenación sanguínea en el cerebro

En las personas mayores se observa una sobreactivación de sus respuestas BOLD (Blood oxygenation level dependent) durante tareas cognitivas, en comparación con los adultos jóvenes⁴⁹. Las diferencias en la señal BOLD reflejan cambios temporales en la oxigenación sanguínea, a partir de los cuales se pueden inferir fluctuaciones en la actividad neuronal. En general se han proporcionado dos interpretaciones generales a esta sobreactivación BOLD con la edad; por un lado, se podría interpretar como un deterioro general en la especialización funcional de la corteza (desdiferenciación neuronal). Por otro, la sobreactivación BOLD podría ser una respuesta compensatoria al deterioro acumulado relacionado con la edad.

En base a estas diferentes interpretaciones de la sobreactivación BOLD se han propuesto varios modelos neurocognitivos, entre los que destacan los siguientes:

• Modelo CRUNCH (Compensation related utilization of neural circuits hypothesis). Este modelo enfatiza la demanda de la tarea, planteando que una mayor demanda aumenta la magnitud de la sobreactivación relacionada con la edad, pero que, más allá de un punto crítico, específico para cada individuo, la utilidad compensatoria de dicha sobreactivación para el rendimiento disminuye⁵⁰. El modelo CRUNCH es relevante a lo largo de la vida, aunque el alcance y la eficacia de la sobreactivación dependen de factores como la degradación estructural y el aumento del ruido neuronal, donde la edad es un importante factor de riesgo; así como de las diferencias individuales en factores fijos (genéticos) y modificables (ejercicio físico).
• Modelo HAROLD (Hemispheric asymmetry reduction in older adults). Este modelo describe la sobreactivación frontal en adultos mayores durante pruebas de percepción visual, memoria y control inhibitorio⁵¹. Posteriormente se actualizó para incorporar la demanda de la tarea y la posibilidad de una compensación exitosa o fallida como factores moderadores de la relación con el rendimiento cognitivo⁵².
• Modelo PASA (Posterior-to-anterior shift in aging). Este modelo sugiere que el aumento de la activación BOLD en los lóbulos prefrontal y temporal medial con la edad, junto con la menor activación de la corteza sensorial, constituye una respuesta com­pensatoria parcialmente beneficiosa ante el deterioro cerebral asociado al envejeci­miento, pero no especifica la naturaleza ni el alcance de la lateralización hemisférica⁵³.
• Modelo STAC (Scaffolding theory of aging and cognition). Este modelo también considera explícitamente la estructura cerebral como determinante de los patrones de sobreactivación, aunque su alcance es más amplio, abarcando predictores genéticos y ambientales, además de estrategias de intervención en su versión revisada (STAC‑r)^54,55. No obstante, en la actualidad todavía no se ha consensuado una base de evidencia clara y consistente para optar por una u otra explicación de la sobreactivación^56,57.

5. Disminución de la producción de energía

Otra de las posibles causas del deterioro neurocognitivo es la disminución de la producción de energía, lo que afecta el transporte de hierro y, por lo tanto, al metabolismo energético mitocondrial. Como consecuencia se genera un conglomerado de especies reactivas de oxígeno (reactive oxygen species, ROS) y mayor deterioro mitocondrial, reduciendo la energía disponible necesaria para el mantenimiento de la mielina y el neuropilo. Este proceso afecta al procesamiento de la información, lo que repercute en otros procesos, siendo las funciones cognitivas complejas las más afectadas; sustentando el modelo de deterioro neurocognitivo denominado FRIENDS (Free Radical Induced Energetic and Natural Decline in Senescence)⁵⁸, que va más allá de la descripción del envejecimiento cerebral y cognitivo, formulando hipótesis formales y contrastables sobre los procesos biológicos y el orden temporal de los eventos.

6. Pérdida de mielina

La pérdida de mielina con la edad (Figura 4) es un mecanismo central del deterioro cognitivo, ya que perturba la sincronía y la integridad de la transmisión de señales en todo el cerebro⁵⁹. Por tanto, la vulnerabilidad regional a los efectos del envejecimiento en el cerebro se debe a las excesivas demandas energéticas de la producción de mielina por los oligodendrocitos para el desarrollo de las regiones corticales. El ciclo perjudicial de aumento de la toxicidad en el entorno intracortical reproduce el proceso de mielinización del desarrollo, pero en sentido inverso.

La hipótesis de la retrogeneración, también conocida popularmente como la hipótesis de “última en desarrollarse, primera en deteriorarse”, ha recibido un amplio respaldo, ya que las regiones de la sustancia gris y la sustancia blanca que parecen ser más susceptibles al envejecimiento son, en general, las que se desarrollan más tardíamente durante la infancia, y estas mismas regiones presentan una correlación más estrecha con el funcionamiento cognitivo^45,60‑63. Sin embargo, se necesitan más datos longitudinales para confirmar claramente que los cambios en las fibras de asociación están fuertemente correlacionados con el deterioro de la velocidad de procesamiento y el funcionamiento cognitivo complejo en comparación con otros tractos neuronales. Recuérdese que las fibras de asociación son las conexiones neuronales que conectan diferentes regiones, y pueden ser cortas (capa superficial de la sustancia blanca), o largas (atraviesan la sustancia blanca profunda).

7. Reducción de las capacidades neurocognitivas

Con la edad el cerebro sufre un proceso de envejecimiento natural y progresivo que conlleva una reducción de las capacidades neurocognitivas sobre todo a partir de la primera edad adulta^2,61,64,65. Sin embargo, el deterioro neurocognitivo es muy diferente con respecto a las habilidades fluidas y a las habilidades cristalizadas (Figura 5)^2,66. Las habilidades fluidas (que se miden mediante pruebas de razonamiento, memoria, velocidad de procesamiento y percepción, y habilidades visoespaciales) tienden a disminuir de forma constante con la edad, alcanzando su punto máximo en la década de los 20. En cambio, las habilidades cristalizadas (que representan el conocimiento acumulado a lo largo de la vida, como el vocabulario y los conocimientos procedimentales), muestran un ligero aumento constante y luego se estabilizan en edades más avanzadas.

La reducción de las capacidades neurocognitivas se observa especialmente en tareas que requieren un procesamiento rápido de la información, la toma de decisiones, la velocidad de procesamiento, la memoria de trabajo y la función cognitiva ejecutiva⁶⁷. Por ello, es fundamental comprender las bases del deterioro cognitivo durante el envejecimiento para conseguir una longevidad saludable.

Los procesos neurocognitivos son procesos muy complejos que incluyen varios factores, por lo que el envejecimiento puede influir en todos ellos, y además de forma diferente^18,67,68. Algunas funciones mentales, como son la capacidad verbal, las habilidades numéricas y el conocimiento en general, experimentan un deterioro mínimo relacionado con la edad, en cambio las habilidades lingüísticas y el vocabulario se conservan en su mayor parte⁶³. No obstante, muchas capacidades mentales comienzan a declinar a partir de la mediana edad, y con el envejecimiento aumenta significativamente el deterioro de varias de ellas.

Con respecto a la memoria, se observa un mayor deterioro asociado con la edad en la memoria de patrones visuales y la integración de características, mientras que la memoria prospectiva y la memoria de trabajo con dígitos muestran un perfil relativamente estable⁶⁹. Asimismo, se ha observado que el envejecimiento afecta mucho más a la memoria episódica que a la memoria semántica ^70,71. Recuérdese que la memoria episódica es la capacidad de recordar eventos y experiencias personales específicas, situándolos en un tiempo y lugar determinados. Por otro lado, la memoria semántica es el almacén de nuestro conocimiento general del mundo, hechos, conceptos, vocabulario y significados. La memoria episódica está directamente relacionada con la capacidad creativa del cerebro humano^72,73, y va disminuyendo progresivamente con la edad, y en cambio la memoria semántica se ve afectada solo en la vejez⁷⁴.

Con el envejecimiento se produce una disminución significativa de varios procesos neurocognitivos. La función cognitiva ejecutiva se deteriora con la edad y se caracteriza por dificultades en la planificación, menor flexibilidad mental, pérdida de inhibición de acciones inapropiadas, menor distinción de información sensorial relevante y menor capacidad de resolución de problemas⁷⁵. También se experimenta una ralentización del procesamiento de la información y la disminución de la velocidad en tomar decisiones⁶⁴, así como una menor eficiencia atencional: capacidad de mantener la atención enfocada y el procesamiento cognitivo⁷⁶.

Con la edad también disminuye la capacidad de aprendizaje y de codificar nueva informa­ción, aunque la retención de la información ya aprendida se conserva^77,78. Las habilidades de construcción visual, que representan la capacidad de ensamblar diferentes partes para formar un todo, como ensamblar muebles, también disminuyen con la edad⁷⁹. Estos cambios neurocognitivos relacionados con la edad presentan una variabilidad significativa entre diferentes personas, ya que algunas experimentan una resiliencia notable, mientras que otras son más susceptibles al deterioro y a las enfermedades relacionadas con la edad¹.

Debe señalarse que el deterioro de las funciones neurocognitivas no siempre implica una pérdida neuronal, ya que sobre todo se deben a cambios sinápticos como la pérdida de sinapsis y conexiones, o a una pérdida de la plasticidad sináptica³⁰. La pérdida de plasticidad sináptica y de la memoria es más evidente en el hipocampo, ya que es una de las áreas cerebrales más vulnerables al envejecimiento y a las enfermedades asociadas a la edad, por lo que su estudio requiere un mayor énfasis^80,81.

8. Deterioro del hipocampo asociado al envejecimiento

El hipocampo es muy relevante en el deterioro cognitivo relacionado con la edad, y debe recordarse que con la enfermedad de Alzheimer es una de las primeras áreas en dañarse (Figura 6). El hipocampo participa en los procesos de aprendizaje y se ubica en la parte interna del lóbulo temporal medial del cerebro⁸².

El procesamiento de la información en el hipocampo se produce a través de la vía trisináptica, que implica conexiones desde la corteza entorrinal (CE) hasta el giro dentado (GD) a través de la vía perforante (Figura 7). Posteriormente, las fibras musgosas que se originan en el GD terminan tanto en el GD como en el CA3 (Cornu Ammonis 3). Desde el CA3, las fibras colaterales de Schaffer se proyectan hacia el CA1 (Cornu Ammonis 1). Finalmente, el CA1 envía señales de salida al subículo y a la CE⁸³. Entre los diversos subcampos del hipocampo, el CA1 es más susceptible a los cambios asociados con la edad⁸⁴.

Los cambios relacionados con la edad en el hipocampo son de varios tipos: cambios en los patrones de expresión génica, alteración de la señalización intracelular, aumento del estrés oxidativo, neuroinflama­ción, cambios estructurales y funcionales en las sinapsis y deterioro de la neurogénesis^85‑88. En ratas, se ha observado una correlación entre el deterioro relacionado con la edad en el proceso de aprendi­zaje y de memoria dependientes del hipocampo y una reducción del volumen del hipocampo, lo que pone de relieve los cambios estructurales asociados al deterioro cognitivo en el envejecimiento cerebral⁸⁹. La hiperexcitabilidad en las neuronas del hipocampo es otro cambio patológico clave, haciendo que el cerebro envejecido sea vulnerable a enfermedades neurodegenerativas. Esta hiperexcitabilidad se debe a un desequilibrio entre neurotransmisión excitatoria e inhibidora a favor de la primera, ya sea por defecto de ácido gamma-aminobutírico (GABA) como inhibidor, exceso de glutamato (excitador), o a deficiencia de receptores⁹⁰.

El análisis transcripcional del hipocampo muestra cambios distintivos en la expresión génica asociados con el envejecimiento⁹¹. La expresión de la ADN metiltransferasa (DNMT3A2), enzima clave en la metilación del ADN, disminuye en el hipocampo envejecido, y la restauración genética de la expresión de DNMT3A2 mitiga el deterioro cognitivo asociado con la edad⁹². A nivel celular, los cambios en el hipocampo incluyen alteraciones en el metabolismo de la glucosa, el estrés oxidativo y la autofagia. La captación neuronal de glucosa se ve afectada en el hipocampo envejecido, y la abundancia de enzimas asociadas con la glucólisis y la gluconeogénesis disminuye con la edad^93,94.

El envejecimiento asociado con un aumento de la disfunción mitocondrial conlleva una menor capacidad de producción de ATP (molécula portadora de energía) y un aumento de la producción de ROS: iones oxígeno, radicales libres y peróxidos^95,96. Recuérdese que las mitocondrias son organelas del interior de las células que producen energía a partir del metabolismo de los nutrientes (azúcares, grasas, aminoácidos).

Las alteraciones estructurales y funcionales en el hipocampo concuerdan con la gravedad del deterioro cognitivo relacionado con la edad e incluyen una disminución del recuento neuronal y del número de conexiones sinápticas^33,35,97. Los sutiles cambios sinápticos y funcionales en el hipocampo subyacen a la mayoría de los deterioros de la memoria relacionados con la edad³⁰. Como consecuencia, los cambios relacionados con la edad en el hipocampo contribuyen a una pérdida gradual de la plasticidad sináptica, lo cual constituye un factor clave en el deterioro funcional y cognitivo relacionado con la edad.

9. Alteraciones sinápticas en el hipocampo debidas al envejecimiento

Para entender las alteraciones producidas en el hipocampo con el envejecimiento es necesario recordar el postulado de Hebb: “las células que se activan juntas se conectarán entre sí”, por lo que el aumento de la eficacia sináptica surge de la estimulación repetida y persistente de una neurona presináptica a una neurona postsináptica⁹⁸. Como consecuencia, la activación simultánea de neuronas pre y postsinápticas fortalece las conexiones de ambas.

El proceso de aprendizaje y memoria se sustenta en dos mecanismos fundamentales de plasticidad neuronal, denominados potenciación a largo plazo (long-term potentiation, LTP), y depresión a largo plazo (long-term depression, LTD) (Figura 8)^99,100. La LTP es un mecanis­mo neuronal para crear nuevas conexiones, potenciando las vías que se usan de forma repetida. No obstante, si se reduce la frecuencia de estimulación de las neuronas disminuye paulatinamente la fuerza de sus conexiones, lo que se denomina como LTD¹⁰¹. El equilibrio entre lo que aprendemos y lo que olvidamos se debe a un correcto funcionamiento de estos dos mecanismos antagónicos: LTP y LTD. Hace ya tiempo se demostró que una estimula­ción repetitiva en el GD en conejos fortalece las conexio­nes entre dos neuronas, es decir aumentó la LTP^102,103.

En la actualidad se sabe que los déficits de aprendizaje relacionados con la edad están relacionados directamente con ciertas alteraciones en la LTP en el hipocampo^104‑106. En roedores se ha observado que con la edad se reduce la inducción y el mantenimiento de la LTP, y se aumenta la LTD; por tanto, las alteraciones de la LTP y la LTD están muy relacionadas con el deterioro de la memoria asociado con el envejecimiento^88,107‑110.

En las sinapsis colaterales de Schaffer (SC)‑CA1 coexisten dos tipos de LTP, y ambos se modifican con el envejecimiento: un tipo de LTP está impulsado por la activación de los receptores NMDA (neural cell adhesion molecule, NMDA-receptor-LTP) y tiende a disminuir con la edad^14,109; el otro depende de la activación de los canales de calcio dependientes de voltaje de tipo‑L (VGCC‑LTP), y aumenta con la edad¹¹¹.

Curiosamente, el envejecimiento reduce la LTP dependiente del receptor NMDA en todo el espectro de resultados cognitivos, mientras que el aumento de la LTP independiente del receptor NMDA, se produce exclusivamente en ratas mayores de alto rendimiento, lo que indica que el cambio hacia vías independientes del receptor NMDA para la plasticidad neuronal es un mecanismo adaptativo con mejores resultados cognitivos en el envejecimiento¹¹². Este cambio en el mecanismo de la LTP es otra característica de las sinapsis envejecidas (Figura 9). En las regiones CA2 y CA3 del hipocampo de rata, se ha observado una disminución significativa de la subunidad GluN1 del receptor NMDA durante el envejecimiento¹¹³. El envejecimiento altera los mecanismos dependientes del receptor NMDA, lo que provoca un aumento de los niveles de calcio postsináptico y una alteración del equilibrio entre LTP y LTD y, por tanto, de las funciones de la memoria^14,114‑116. Varios estudios han demostrado una disminución en la fase tardía de la LTP dependiente del receptor NMDA en animales de edad avanzada^14,117,118.

También se ha observado que una disminución asociada a la edad en la reelina, una proteína que interactúa con los receptores NMDA, puede conducir al deterioro cognitivo y de la LTP en el envejecimiento. La reelina puede regular los receptores NMDA mediante la fosforilación de las subunidades GluN2 y modular la LTP¹¹⁹. Similares efectos se advierten la eliminación del transportador de glicina 1, que mejora las funciones sinápticas de la glicina y el NMDA¹²⁰. La molécula de adhesión celular neuronal (NCAM), una glicoproteína de superficie neuronal implicada en la plasticidad cerebral, asociada con el aprendizaje y la memoria, participa en el tráfico del receptor NMDA y la inhibición de receptores NMDA extrasinápticos que contienen subunidades GluN2B. Durante el envejecimiento, los déficits en la función de la NCAM provocan un deterioro de la LTP y la LTD. Estos déficits pueden revertirse con d‑cicloserina, que actúa principalmente a través de los receptores NMDA que contienen subunidades GluN2A¹²¹. Algunos estudios proteómicos han mostrado una disminución dependiente de la edad en la expresión de sinaptofisina, densidad postsináptica 95 y la proteína de unión al NSF soluble (SNARE)¹²².

Los cambios estructurales en el hipocampo, como la pérdida sináptica, una de las características del envejecimiento normal, también desempeñan un papel importante en el deterioro cognitivo asociado con la edad. Se ha observado una reducción de aproximadamente un 20‑40% en las espinas dendríticas en la corteza y en el hipocampo durante el envejecimiento, tanto en humanos como en animales de experimentación. Esta pérdida de espinas dendríticas es consistente con una reducción en el potencial postsináptico excitatorio de campo en ratas mayores^36‑38. Las ratas mayores con déficit de aprendizaje espacial mostraron una reducción en el tamaño de las densidades postsinápticas de las sinapsis perforadas en el área CA1 del hipocampo. Esto demuestra que el deterioro de las tareas de aprendizaje dependientes del hipocampo se asocia con alteraciones estructurales en las sinapsis¹²³.

En monos de edad avanzada la densidad de sinapsis perforadas en el GD se conserva en comparación con monos más jóvenes, pero se ha observado una reducción en los contactos sinápticos por botón axonal asociada con deterioro cognitivo¹²⁴. Un aumento relacionado con la edad en los botones no sinápticos en la capa molecular que recibe información del EC en monos de edad avanzada afecta la cognición¹²⁵. También se ha observado una disminución relacionada con la edad en los receptores NMDA y AMPA en el hipocampo. Estudios de perfiles de expresión génica han mostrado una regulación negativa de genes asociados con la transmisión sináptica y la plasticidad en el CA3 hipocampal en ratas de edad avanzada¹²⁴. La comparación de los patrones de activación espacial de las neuronas CA1 y CA3 en ratas envejecidas con deterioro de la memoria ha demostrado que las células CA3 mayores no codificaban rápidamente nueva información espacial en comparación con las células CA3 jóvenes, mientras que las células de localización CA1 en ratas jóvenes y viejas presentaban características de activación similares¹²⁶.

Estos estudios demuestran que las alteraciones en la plasticidad sináptica de las neuronas del hipocampo contribuyen significativamente a los cambios observados en la dinámica neuronal durante el proceso de envejecimiento. Por lo tanto, comprender mejor los factores causales que contribuyen a los cambios celulares y moleculares subyacentes durante el envejecimiento será fundamental para el desarrollo de intervenciones terapéuticas.

Mecanismos adaptativos para contrarrestar el envejecimiento cerebral

El cerebro al envejecer sigue conservando cierta adaptabilidad y resiliencia, que incluyen funciones adaptativas metabólicas, fisiológicas y de configurabilidad de las redes neuronales con la finalidad de mejoran el bienestar cognitivo, mental y físico^127‑129. Por tanto, si se mejoran los mecanismos adaptativos dentro de las células neuronales se podría retrasar el proceso de envejecimiento neurocognitivo¹⁸.

1. Plasticidad neuronal

La plasticidad neuronal es la capacidad de generar cambios neuronales estimulados sobre todo por la experiencia, tales como la neurogénesis, la sinaptogénesis, la arborización dendrítica y la reorganización cortical¹³⁰. La neurogénesis es el proceso de formación de nuevas neuronas a partir de células madre, que ocurre principalmente durante el desarrollo, pero también de forma limitada en el cerebro adulto, especialmente en el hipocampo y el bulbo olfatorio. La sinaptogénesis es la creación de nuevas conexiones entre neuronas, crucial para el desarrollo cerebral, el aprendizaje y la adaptación a lo largo de la vida, siendo muy intensa en la infancia, donde se forma una sobreabundancia de conexiones que luego se refinan mediante la poda neuronal para optimizar la función cerebral, permitiendo la plasticidad y el cambio constante del cerebro. La arborización dendrítica es un proceso de desarrollo y ramificación de dendritas (prolongaciones) para crear un complejo árbol que aumenta enormemente su superficie, permitiendo la formación de más sinapsis, mejorando la recepción de señales de otras neuronas. Por último, la reorganización cortical es un proceso por el cual el cerebro adapta su estructura y función, formando nuevas conexiones neuronales para compensar una lesión o la pérdida de una parte del cuerpo, o para mejorar habilidades¹³⁰.

Varios estudios han demostrado que el cerebro envejecido puede adaptarse mediante mecanismos de defensa celular (reparación del ADN, liberación de neurotrofinas y promoción de la neurogénesis¹³¹, y también mediante la capacidad de las dendritas y las sinapsis para cambiar en respuesta a un enriquecimiento ambiental¹³². Además, algunos cambios plásticos (expansión y contracción de las dendritas) pueden ocurrir de forma muy rápida, en tan solo unas pocas semanas¹³³. Otros estudios han demostrado que después del entrenamiento de las extremidades anteriores se han generado rápidamente espinas en las dendritas de las neuronas piramidales de la corteza motora contralateral¹³⁴.

Con respecto a la sinaptogénesis debe decirse que se ve favorecida sobre todo por la novedad y el enriquecimiento ambiental. Por ejemplo, varios estudios han demostrado que las ratas expuestas a la novedad de tener que nadar y explorar a diario un laberinto afectaba la sinaptogénesis en neuronas generadas por adultos¹³⁵. También se ha observado una reorganización cortical después de alguna pérdida sensorial¹³⁶, o después de un daño cerebral, cuando las neuronas cercanas a la lesión asumen la función^137‑139. En monos, se ha observado la proliferación axonal desde una lesión isquémica cercana a un objetivo distante¹⁴⁰. Los estudios fMRI indican que esto también ocurre en humanos¹⁴¹.

Se han observado también la generación de nuevas proyecciones corticocorticales, en respuesta al entrenamiento, y en ausencia de daño, con sinapsis funcionalmente activas cuando se entrena a monos en el uso de herramientas¹⁴². Los mamíferos producen miles de nuevas células granulares en el hipocampo cada día a lo largo de su vida, incluso a edad avanzada^143,144. Y lo mismo se ha observado en humanos^145‑147. La neurogénesis se observa sobre todo en el GD del hipocampo, la zona subventricular (la fuente de neuronas neocorticales en desarrollo) y el lóbulo olfativo, aunque también se da en otras áreas cerebrales^{130,148‑150}. Las nuevas neuronas recién creadas pueden establecer conexiones funcionales, integrándose en las redes existentes en las que participan activamente, expresando potenciales postsinápticos y potenciales de acción espontáneos y recibiendo estímulos excitatorios e inhibidores^151‑153.

Se ha demostrado también que el enriquecimiento ambiental y las nuevas experiencias continuadas pueden cambiar el cerebro estructural y funcionalmente, aunque los cambios no perduran más de unos 6 meses^154‑156. De hecho, existe una amplia evidencia que demuestra que se debe producir un nuevo aprendizaje para que las neuronas recién nacidas sobrevivan y sigan siendo funcionales^157,158. Eso significa que la novedad de la experiencia es lo que estimula los cambios cerebrales, incluso en la vejez, lo que sugiere que para tener una salud mental saludable sería interesante el establecimiento de una rutina vital basada en tener experiencias novedosas y estimulantes cada seis meses^159,160. El enriquecimiento cognitivo basado en la adquisición de nuevos conocimientos proporciona cambios estructurales en el cerebro, y estos cambios se observan apenas a los tres meses del inicio de la nueva formación, o el nuevo entrenamiento mental (Figura 10)^161‑163.

2. Plasticidad neurocognitiva

La plasticidad neurocognitiva es la capacidad de reconfiguración adaptativa de los patrones cognitivos relacionados con la actividad cerebral. La plasticidad neuronal sustenta la plasticidad neurocognitiva, y a su vez, la plasticidad neurocognitiva estimula la plasticidad neuronal¹³⁰. Se sabe que en etapas avanzadas de la vida las personas, consciente o inconscientemente, adoptan enfoques cognitivos diferentes a los de los jóvenes.

Una manifestación común de la plasticidad neurocognitiva la constituye el incremento en la susceptibilidad a distractores¹³⁰, lo que ha dado lugar a la “teoría de la inhibición del envejecimiento cognitivo”, que se ha utilizado para explicar los déficits relacionados con la edad en el rendimiento en diferentes tareas cognitivas¹⁶⁴. Sin embargo, esta capacidad de no ignorar distractores aparentemente irrelevantes podría ser beneficioso al realizar tareas posteriores^165,166. Durante mucho tiempo se ha considerado un déficit que las personas mayores sean menos capaces de ignorar distractores que los jóvenes. Sin embargo, al considerarlo en el contexto de otras tareas y exigencias, esta mayor distracción podría ser beneficiosa para resolver problemas posteriores, y ello sugiere la existencia de un cierto tipo de plasticidad cognitiva asociada con el envejecimiento.

Otra manifestación de la plasticidad neurocognitiva asociada al envejecimiento se deriva de la evidencia de que las personas de mayor edad procesan la información de forma ligeramente diferente a los jóvenes. Por ejemplo, las personas de mayor edad en ciertas tareas activan de forma bilateral la corteza prefrontal (PFC) mientras que los más jóvenes activan la PFC unilateralmente¹⁶⁷. También activan de forma más intensa las zonas anteriores del PFC, y menos las zonas posteriores⁵³. La utilización de ambos hemisferios durante la edad se puede interpretar como un mecanismo compensatorio del cerebro⁵⁵, o como un proceso de plasticidad neurocognitiva que produce una mayor eficacia en el procesamiento de la información¹⁶⁸.

Como se ha dicho, la plasticidad neuronal sustenta la plasticidad neurocognitiva, por lo que para mantener una buena salud neurocognitiva deberíamos estar expuestos a nuevas exigencias cognitivas, cada seis meses^156‑158. Es fundamental canalizar adecuadamente nuestros mecanismos de motivación, dentro de nuestras circunstancias particulares, con la finalidad de establecer y de experimentar nuevos retos y desafíos en plazos consecutivos de unos seis meses de duración.

3. Mecanismos reductores de la excitación neuronal

Uno de los mecanismos genéticos adaptativos y altamente conservados que retrasa el deterioro cognitivo y prolonga la esperanza de vida es el control de la excitación neuronal¹⁶⁹. Se ha comprobado que si se controla el exceso de excitación neuronal se puede mejorar la cognición (e incluso se puede atenuar la enfermedad del Alzheimer de inicio tardío)^170,171.

En este sentido, actualmente se sabe que el factor de transcripción silenciador del elemento represor 1 (repressor element‑1 silencing transcription factor, REST o neuron-restrictive silencer factor, NRSF) es una proteína que actúa como represor de genes neuronales en células no neuronales, jugando un papel crucial en el desarrollo del sistema nervioso y la diferenciación neuronal. Su función principal es reprimir la transcripción de genes neuronales en tejidos no neuronales y de genes embrionarios en tejidos adultos, siendo vital para el correcto desarrollo y la diferenciación celular. Por tanto, es un regulador de genes que protege a las neuronas del estrés y el envejecimiento, y se asocia con una mayor longevidad y resistencia a enfermedades neurodegene­rativas como el Alzheimer. Su función es desactivar genes que promueven la muerte celular y activar aquellos que defienden a las neuronas. Pues bien, se ha observado que los niveles de REST disminuyen con la edad y se pierden en el cerebro de personas con deterioro cognitivo (Figura 11).

El REST/NRSF reprime los genes relacionados con la excitación y es más abundante de lo normal en humanos longevos¹⁸. En este sentido se ha observado que los ratones que carecen de REST muestran un aumento sustancial de la actividad cortical y de excitabilidad neuronal con el envejecimiento. De forma similar, se ha comprobado en nematodos (Caenorhabditis elegans) que las mutaciones que reducen la función de los ortólogos de REST aumentan la excitación neuronal y disminuyen la esperanza de vida¹⁶⁹. También se ha comprobado (en C. elegans) que la excitación neuronal aumenta con la edad y su inhibición aumenta la longevidad. El REST puede activarse por diversos factores estresantes, tales como el estrés oxidativo (cuando hay demasiados radicales libres en el cuerpo y no hay suficientes antioxidantes), los daños en el ADN y la β‑amiloide (subproducto péptido de la función cerebral que a veces se acumula y daña las paredes de los vasos sanguíneos cerebrales), lo que prueba la existencia de mecanismos adaptativos del cerebro¹⁷².

El REST promueve la neuroprotección ya que reprime genes implicados en el estrés oxidativo y la toxicidad por β‑amiloide¹⁷³. Por tanto, el descubrimiento de posibles activadores de REST, o de fármacos, que reduzcan la excitación neuronal (por ejemplo, nemadipina e ivermectina) podría abrir nuevas vías para el desarrollo de estrategias terapéuticas innovadoras para ralentizar el envejecimiento y reducir el riesgo de trastornos neurodegenerativos.

4. Mecanismos protectores contra la inflamación

Durante el proceso de envejecimiento se suele observar inmunosenescencia, así como inflamación sistémica e inflamación crónica en ausencia de infección manifiesta¹⁷⁴. Este aumento de la inflamación relacionado con la edad contribuye parcialmente al deterioro cognitivo durante el envejecimiento¹⁷⁵. Las alteraciones de la función inmunitaria asociadas con la edad también hacen que el cerebro envejecido sea más vulnerable a las enfermeda­des¹⁷⁶. Esto se corrobora con la asociación entre marcadores inflamatorios y características patológicas de diversas enfermedades, como Alzheimer, Parkinson y deterioro cognitivo leve. Los estudios post mortem de cerebros de personas con Alzheimer en fase avanzada han revelado que las placas de β‑amiloide se localizan frecuentemente con diversos facto­res inflamatorios, como las citocinas proinflamatorias (proteínas que activan y amplifican la respuesta inflamatoria del sistema inmunitario) y la microglía activada (las células inmuno­lógicas del cerebro); recuérdese que el cerebro tiene su propio sistema inmunológico ya que la barrera hematoencefálica impide el paso de los linfocitos para proteger a las neuronas^177,178. No obstante, todavía no está claro si los procesos neuroinflamatorios preceden al inicio de la enfermedad o son una consecuencia directa de la misma¹⁷⁹.

La inflamación sistémica cerebral provoca alteraciones en diversas funciones cognitivas¹⁸⁰. Los ratones que sobreexpresan la citocina proinflamatoria interleucina (IL)‑1¹⁸¹ y las ratas sometidas a la administración ventricular continua de lipopolisacárido (LPS)¹⁸², un conocido desencadenante proinflamatorio, presentan alteraciones en la memoria de trabajo espacial. La activación de la microglía por LPS mejora significativamente la expresión de ciertos factores inmunitarios e interrumpe la LTP hipocampal mediante la metaplasticidad mediada por el receptor NMDA¹⁸³.

Dadas las conexiones entre el envejecimiento, el deterioro cognitivo y la inflamación, no sorprende que el envejecimiento tienda a exacerbar el impacto de la neuroinflamación en el aprendizaje y la memoria. En la actualidad se conocen varios tratamientos para la neuroinflamación, y algunos se han probado con éxito, como son los siguientes:

• Los antiinflamatorios no esteroideos (AINE), que actúan inhibiendo las enzimas ciclooxigenasas COX‑1 y COX‑2, y se asocian con una disminución del riesgo de Alzheimer en personas mayores. Este efecto protector concuerda con un período preclínico prolongado que puede durar muchos años o incluso décadas antes de la manifestación del deterioro cognitivo^184‑185.
• La autofagia mejorada, que también puede reducir la inflamación al eliminar los inflamasomas o inhibir los moduladores transcripcionales de las citosinas¹⁸⁶. La mejora de la autofagia puede revertir las funciones cognitivas relacionadas con la edad, lo que le otorga un papel principal en el envejecimiento saludable¹⁸⁷.
• Los endocannabinoides, que son moléculas lipídicas que interactúan con los receptores cannabinoides CB1 y CB2. La activación de los receptores CB2 inhibe la expresión de citocinas proinflamatorias como TNF‑α, IL‑1β, IL‑6 e IL‑8, aumentando la expresión de citocinas antiinflamatorias¹⁸⁸. Curiosamente, la activación crónica de los receptores CB2 aumenta la transmisión sináptica excitatoria y revierte el deterioro cognitivo inducido por β‑amiloide^189,190.
• Los estrógenos, en particular los agonistas del receptor de estrógeno (RE) ERβ, tienen propiedades antiinflamatorias y reducen de la expresión de IL‑1β y TNF‑α. Además, se ha demostrado que la terapia de reemplazo de estrógenos mejora la función cognitiva en monos Rhesus de edad avanzada^191,192.
• La restricción calórica (RC), que desacelera el proceso de envejecimiento, disminuye la inflamación tanto en el sistema nervioso periférico como en el central¹⁹³. La restricción calórica puede revertir las alteraciones asociadas con la edad en la expresión de la LTP y del receptor NMDA¹⁹⁴.

5. Mecanismos metabólicos para contrarrestar el deterioro homeostático

Las adaptaciones metabólicas han desempeñado un importante papel en la evolución del cerebro y el cuerpo de los primates, logrando un equilibrio de los procesos químicos internos necesarios para la vida denominado homeostasis metabólica^195‑197. No obstante, con el envejecimiento se observa una pérdida de esta homeostasis, caracterizada por la alteración de los procesos reguladores que controlan las funciones celulares^198‑200. La alteración de la homeostasis con el envejecimiento se ve influenciada por una compleja interacción de factores, que incluye el daño a las macromoléculas biológicas inducido por el estrés, los cambios en el metabolismo energético, la integridad celular y tisular desregulada, y la pérdida o el deterioro de la coordinación de los mecanismos de control fisiológico¹⁹⁸.

Para prevenir o contrarrestar el deterioro homeostático evolutivamente se han desarrollado varios mecanismos metabólicos genéticos, entre los que destacan los siguientes^201‑203.

• La vía de señalización de insulina y factor de crecimiento similar a la insulina 1 (insulin/IGF‑1 signaling, IIS).
• La proteína quinasa activada por AMP (AMPK).
• La diana mamífera de la rapamicina (mTOR).
• Las enzimas sirtuinas.

Estos mecanismos pueden actuar como neuroprotectores (disminuyendo la inflamación y activando factores de resistencia al estrés), promover la autofagia, o interferir con otras vías moleculares capaces de acelerar el envejecimiento. Todos estos mecanismos metabólicos adaptativos se pueden potenciar simplemente realzando mejoras en el estilo de vida, tales como la disminución del estrés, el ejercicio físico, la dieta, la estimulación cerebral no invasiva, o el uso de fármacos como la rapamicina, el alfa-cetoglutarato, la metformina, los precursores de NAD+ y otros²⁰⁴.

6. Autofagia y el envejecimiento cerebral

La autofagia es un proceso celular que regula la homeostasis y la respuesta inmune, fundamental para el desarrollo y supervivencia de las células, que se activa en condiciones de estrés, como la escasez de nutrientes o de luz. Mediante la autofagia, se reciclan y degradan componentes celulares dañados o innecesarios, como proteínas mal plegadas y orgánulos, mediante un proceso mediado por lisosomas, para promover la homeostasis, y de este modo se obtienen nutrientes y energía esenciales. La autofagia previene la activación excesiva de inflamasomas al reciclar componentes celulares dañados, e inhibe moduladores transcripcionales de las citocinas proinflamatorias. Con el envejecimiento, se produce una reducción de la autofagia, que es una causa fundamental del deterioro funcional de los sistemas biológicos asociado a este. Por tanto, muchos genes que controlan la autofagia están vinculados a la regulación de la longevidad²⁰⁵.

En general, se puede afirmar que la autofagia constituye uno de los mecanismos subyacente a varios paradigmas de longevidad^206,207. La reducción de actividad de la vía IIS y de la señalización de mTOR, la restricción calórica o la activación farmacológica con espermidina, resveratrol, rapamicina o tomatidina, aumentan la longevidad y potencian la autofagia^208‑213.

El cerebro no es una excepción, y la reducción de la capacidad de autofagia es una de las causas principales del deterioro de las funciones cognitivas relacionado con la edad²¹⁴. Se ha demostrado además que la inducción de la autofagia es importante para la degradación de la β‑amiloide, Tau y α‑sinucleína, que alteran las funciones cognitivas durante el envejecimiento²¹⁵.

La β‑amiloide es un péptido tóxico que deriva del procesamiento de la proteína precursora amiloide (APP) y se acumula en el cerebro formando placas, siendo un componente principal de la enfermedad de Alzheimer. La β‑amiloide es degradada habitualmente por las neuronas, pero cuando pierden esta capacidad las puede matar. La proteína Tau estabiliza los microtúbulos, estructuras clave del citoesqueleto celular esenciales para el transporte axonal y el mantenimiento de las neuronas. Su metabolismo alterado y la formación de ovillos neurofibrilares en el cerebro están asociados con enfermedades neurodegenerativas como la enfermedad de Alzheimer. La α‑sinucleína (α‑sin) es una proteína que se encuentra en abundancia en el cerebro, especialmente en las terminaciones nerviosas presinápticas. La disfunción de la α‑sin hace que se acumule y se agrupe de forma anómala, formando estructuras tóxicas que causan la disfunción y la muerte de las neuronas, y por tanto son la causa de varias enfermedades neurodegenerativas.

Como consecuencia, si se estimula la autofagia se puede aumentar la longevidad; en cambio, si se reduce la autofagia, se reduce la esperanza de vida, tal y como se ha observado en ratones, moscas y gusanos^206,207,216. Complementariamente también se ha estudiado que la estimulación de la autofagia mejora la memoria dependiente del hipocampo durante el envejecimiento¹⁸⁷.

La autofagia se puede estimular de varias formas.

• Administración sistémica de plasma joven, y con ello se ha mejorado la memoria deteriorada con la edad, al haber estimulado la capacidad de plasticidad sináptica en el hipocampo envejecido²¹⁷.
• La restricción calórica y el ayuno intermitente son dos instrumentos muy poderosos para activar la autofagia. La restricción calórica estimula la autofagia porque, al faltar nutrientes, la célula activa este proceso de “autoalimentación” para reciclar componentes dañados (proteínas, orgánulos) y generar energía y materiales básicos, asegurando así su supervivencia y eficiencia en tiempos de escasez, un mecanismo clave para la reparación celular y la longevidad.
• La autofagia también se estimula mediante el aprendizaje y mediante estímulos relacionados con la memoria, lo que, a su vez, promueve la formación de la memoria y mejora las espinas dendríticas modulando la respuesta adaptativa a nuevos estímulos en el hipocampo¹⁸⁷.
• La autofagia se puede estimular también por espermidina reduciendo la agregación de proteínas ubiquitinadas y, por lo tanto, reduciendo el deterioro cognitivo y aumentando la longevidad²¹⁸. Se ha demostrado que los fármacos que inhiben o activan la autofagia en el hipocampo, respectivamente deterioran o mejoran la memoria a largo plazo²¹⁹. La inhibición de la autofagia no afecta la transmisión sináptica, pero deteriora significativamente la LTP hipocampal y reduce la facilitación de pulsos pareados, que tienen una función presináptica y constituyen un mecanismo de plasticidad a corto plazo. Por ejemplo, la espermidina induce la autofagia y es eficaz para mejorar la memoria dependiente del hipocampo en personas mayores con deterioro cognitivo leve²²⁰. La espermidina es una poliamida para combatir el estrés oxidativo, mejorar la función mitocondrial y promover la regeneración celular.
• La autofagia también se puede potenciar por medio de la rapamicina, que es un compuesto natural inmunosupresor utilizado principalmente para prevenir el rechazo de órganos trasplantados, como el riñón, e inhibir la división celular en el tratamiento de algunos tipos de cáncer y enfermedades raras. La rapamicina se une a la proteína mTOR y bloquea su función, por lo que interrumpe la señalización celular que regula el crecimiento, la división y la supervivencia de las células, produciendo efectos inmunosupresores y antitumorales.
• También se puede activar por medio de resveratrol, que es un compuesto polifenólico natural que protege las células al actuar como un potente antioxidante que neutraliza los radicales libres y reduce el estrés oxidativo, lo que puede retrasar el envejecimiento celular y proteger contra el daño del ADN.
• Otra forma de estimular la autofagia es por medio de la tomatidina, que es un alcaloide esteroideo natural que se encuentra en los tomates verdes y en sus hojas. La tomatidina puede potenciar el crecimiento muscular al estimular la señalización anabólica (mTORC1) y disminuir los mecanismos que inhiben la síntesis de proteínas musculares.

7. Homeostasis del calcio y envejecimiento sináptico

El calcio desempeña un papel fundamental en la regulación de diversos procesos, como la autofagia cerebral, la plasticidad estructural y funcional, la liberación de neurotransmisores, la activación de quinasas y fosfatasas, y la excitabilidad neuronal. Este papel fundamental del calcio exige una regulación precisa y, por lo tanto, alteraciones sutiles en su regulación podrían provocar cambios importantes en la función celular.

El envejecimiento cerebral se asocia en gran medida con alteraciones en la homeostasis del calcio. Las alte­raciones en diversos mecanismos de regulación del Ca²⁺ no solo sirven como biomarcadores del envejeci­miento, sino que también están estrechamente asociadas con el deterioro cognitivo; de hecho, el déficit de plasticidad neuronal debido a la edad está relacionado con alteraciones en la regulación del calcio (Figura 12)²²¹.

A nivel de la sinapsis, la magnitud y la dirección de la plasticidad están determinadas por el nivel y la duración del aumento del Ca²⁺ intracelular. La LTP se induce por un aumento breve y prolongado del Ca²⁺ postsináptico, mientras que la LTD se induce por un aumento moderado y prolongado del Ca²⁺ intracelular. Hasta hace poco se pensaba que envejecimiento se debía a niveles elevados de Ca²⁺ en reposo, pero en la actualidad existe un consenso de que se debe a un cambio en las fuentes de Ca²⁺ intracelular.

El envejecimiento se asocia con una función disminuida de los receptores de N‑metil-D‑aspartato (NMDA) y una función aumentada de los canales de Ca²⁺ dependientes de voltaje de tipo‑L (LTCC) y los depósitos intracelulares de calcio (ICS). Esto está respaldado por el hallazgo de que los niveles de calcineurina (CaN) aumentan con el envejecimiento y se sabe que la CaN desfosforila los receptores NMDA, reduciendo su función^222,223. Los aumentos relacionados con la edad asociados al estrés oxidativo conducen a un aumento de LTCC e ICS y una reducción de los receptores NMDA. El Ca²⁺ de los LTCC y los ICS durante el estrés oxidativo puede, a su vez, activar la CaN, lo que reduce todavía más la activación del receptor NMDA. Esta disminución de los receptores NMDA con el envejecimiento explica el aumento del umbral para la inducción de la LTP³⁷. La magnitud de la LTP no cambia con la estimulación de alta frecuencia, mientras que se observan alteraciones con paradigmas de estímulo más débiles. El envejecimiento también se caracteriza por una mayor susceptibilidad a la LTD, que se asocia con el olvido de la memoria dependiente del hipocampo¹⁰⁸.

Las intervenciones tempranas con fármacos nootrópicos que aumentan la transmisión sináptica, esteroides que influyen indirectamente en los procesos dependientes del Ca²⁺ o terapias hormonales para disminuir el daño oxidativo, que disminuyen aún más la desregulación del calcio asociada a la edad, son prometedoras. Los fármacos nootrópicos mejoran funciones cognitivas como la memoria, atención, creatividad, motivación e inteligencia, actuando sobre neurotransmisores, metabolismo cerebral o crecimiento neuronal para potenciar el cerebro. Se les conoce como “drogas inteligentes” o “potenciadores cognitivos” y funcionan protegiendo el cerebro del daño, reparándolo o mejorando su suministro de oxígeno y nutrientes.

Comprender las alteraciones en la señalización neuronal del Ca²⁺ y los mecanismos de plasticidad sináptica vinculados al envejecimiento es esencial para el desarrollo de terapias altamente eficientes que aborden los trastornos cerebrales, en particular el deterioro cognitivo relacionado con la edad.

El cerebro como modulador de la longevidad

El cerebro y, por extensión todo el sistema nervioso central, puede “modular” el envejecimiento sistémico al controlar varios de los mecanismos evolutivos genéticos relacionados con la longevidad^{18,169,224,225}. A continuación, se hace un breve resumen de los mecanismos más conocidos e importantes.

1. Vía de señalización de la insulina y del factor de crecimiento similar a la insulina 1 (IIS)

La vía de IIS es un mecanismo evolutivo que desempeña un papel fundamental en la longevidad. Igualmente, la regulación de la señalización de IRS2 (sustrato del receptor de insulina 2) en el cerebro muestra una conexión entre la regulación metabólica y la prolongación de la esperanza de vida. La señalización de IRS2 es una vía de transducción de señales que actúa a continuación de los receptores de insulina y del factor de crecimiento similar a la insulina 1 (IGF‑1), transmitiendo estas señales para regular funciones celulares como el crecimiento, el metabolismo y la supervivencia.

La reducción de la IIS podría prolongar la esperanza de vida, ya que el proceso de envejecimiento cerebral se suele asociar con una disminución de la concentración de insulina cortical, y con un deterioro de la capacidad de unión al receptor de insulina²²⁶. De hecho, se ha demostrado por ejemplo que la restauración de la señalización de insulina en las neuronas aumenta la esperanza de vida en C. elegans²²⁷. También se ha demostrado que la reducción de la IIS en todo el cuerpo, o solo en el cerebro, puede prolongar la esperanza de vida hasta en un 18% al promover un metabolismo saludable^228,229.

2. Proteína quinasa activada por AMP

La activación de la proteína quinasa activada por AMP (AMPK) es otra vía de señalización que ha demostrado prolongar la esperanza de vida y retrasar el envejecimiento^230,231. La AMPK controla la regulación del metabolismo, la resistencia al estrés, la homeostasis celular, la supervivencia y crecimiento celular, la muerte celular y la autofagia, que son algunos de los reguladores importantes del envejecimiento y la esperanza de vida. Con la edad se disminuye la activación de AMPK y su capacidad de respuesta, lo que propicia una regulación metabólica alterada, disminuyendo la autofagia y aumentando el estrés oxidativo²³⁰. No obstante, y aunque se sabe que la AMPK aumenta la esperanza de vida, no se sabe con seguridad si la actividad neuronal de AMPK en el cerebro por sí sola es suficiente para prolongar la esperanza de vida.

Existen varios activadores de la AMPK muy conocidos, como el resveratrol, que aumenta la esperanza de vida en neuronas de mamíferos, y retrasa el deterioro dependiente de la edad en el rendimiento cognitivo en peces²³². El resveratrol se encuentra de forma natural en la piel y las semillas de las uvas rojas, en el vino tinto, así como en arándanos, moras, cacahuetes y cacao. Otro activador de la AMPK es la metformina, que ha demostrado ser beneficiosa para la longevidad, la homeostasis tisular y la prevención de disfunciones metabólicas^233‑235. Por último, otro activador de la AMPK muy eficaz es el ejercicio, muy positivo para la longevidad y la prevención de disfunciones metabólicas²³³.

3. Factor neurotrófico derivado del cerebro

El factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF) desempeña un papel fundamental en la facilitación de los cambios plásticos asociados con el aprendizaje y la memoria, además del papel significativo relacionado con la longevidad. Un modo de vida adecuado, que incluya habitualmente restricción calórica y ejercicio, prolonga la esperanza de vida y mejora las funciones cognitivas, ya que aumenta los niveles de BDNF^236,237. Los adultos mayores sanos, que realizan sesiones de ejercicio físico de 35 minutos y cierto entrenamiento cognitivo, aumentan los niveles de BDNF²³⁸.

La modulación de la autofagia por la vía de señalización del BDNF subyace al mecanismo de la plasticidad sináptica²³⁹. Además, se sabe que la metformina alivia los déficits neuro­cognitivos inducidos por la edad mediante la activación de la vía AMPK/BDNF/PI3K²⁴⁰.

Otros estudios muestran un nuevo papel de los coactivadores transcripcionales regulados por CREB (cAMP response element-binding) en la determinación de la longevidad dependiente de AMPK y CaN, reforzando el papel del BDNF en la longevidad, ya que la señalización de CREB regula la expresión de genes que promueven el BDNF²⁴¹. Las alteraciones en la expresión del BDNF tienen implicaciones. tanto para el envejecimiento normal como patológico, en particular en el hipocampo y las áreas parahipocampales²⁴². La modulación de los niveles de BDNF por medio de la dieta o de suplementos farmacológicos que afectan la longevidad resalta la importancia del BDNF como diana molecular para comprender y potencialmente promover la longevidad.

4. Factores de transcripción FOXO

Los factores de transcripción FOXO son proteínas de la familia Forkhead Box (FOX) que regulan funciones celulares como la apoptosis, la resistencia al estrés, la longevidad, el metabolismo (glucosa y lípidos) y la división celular. Se conocen cuatro miembros principales: FOXO1, FOXO3A, FOXO4 y FOXO6, cuya actividad se ve influenciada por vías como la de la insulina, que puede inactivar estos factores mediante fosforilación y promover su expulsión del núcleo.

Los factores de transcripción FOXO se conservan evolutivamente desde C. elegans hasta los mamíferos y desempeñan un papel fundamental en diversos procesos biológicos, en particular el envejecimiento y la longevidad. Los factores FOXO actúan como efectores transcripcionales del IIS, regulan los genes responsables de la autofagia y del sistema ubiquitina-proteasoma, y mantienen la homeostasis intracelular incrementando la capacidad antioxidante de las células^243‑245.

DAF/FOXO actúa integrando señales de diversas vías para regular los procesos de envejeci­miento y longevidad. Las moléculas similares a la insulina se unen al receptor DAF‑2, inician­do la activación de la vía PI3P, que a su vez inhibe la translocación de DAF‑16/FOXO al núcleo.

Las vías JNK y AMPK activan FOXO, mientras que TOR la inhibe. Por lo tanto, DAF‑16/FOXO integra señales de estas múltiples vías, transportándose del citoplasma al núcleo para modular los procesos de envejecimiento y longevidad. Por lo tanto, desentrañar los mecanismos funcionales de DAF‑16/FOXO es crucial para comprender mejor la intrincada dinámica del envejecimiento y la longevidad.

5. Factor de transcripción DAF‑16/Forkhead

El factor de transcripción DAF‑16/Forkhead es una proteína crucial en el gusano C. elegans (su homólogo en humanos es FOXO) que regula genes relacionados con el envejecimiento, el metabolismo y la respuesta al estrés, activándose cuando la IIS disminuye para promover la longevidad y la resistencia al estrés, siendo fundamental en la homeostasis celular y la adaptación.

Simultáneamente, la quinasa N‑terminal c‑Jun (JNK) actúa en paralelo con la vía de señalización similar a la insulina para modular la longevidad, y ambas vías convergen en DAF‑16. En moscas, la activación de la señalización de la quinasa N‑terminal c‑Jun (JNK) en neuronas aumentó la longevidad, en parte mediante la transcripción mediada por FOXO²⁴⁶.

6. Klotho

Klotho es una proteína natural del cuerpo humano, conocida como la proteína de la longevidad, que se encuentra principalmente en los riñones y se encarga de frenar el envejecimiento y proteger diversos órganos. Se ha demostrado que los ratones con sobreexpresión de Klotho pueden inhibir el IIS y prolongar la esperanza de vida, mientras que los hipomorfos de Klotho presentan un envejecimiento prematuro que altera la IIS, lo que sugiere que la inhibición de la insulina y el IGF‑1 mediada por Klotho contribuye a sus propiedades antienvejecimiento²⁴⁷.

También se ha demostrado que los ratones sin receptor de insulina (Irs1−/−) tienen una mayor esperanza de vida y mostraron resistencia a diversos biomarcadores del envejecimiento²⁴⁸. En humanos, la deficiencia de IIS se ha relacionado con la diabetes y la resistencia a la insulina y un mayor riesgo de enfermedad cardiovascular^249,250. La sensibilidad a la insulina preservada se ha vinculado con la longevidad en personas centenarias en comparación con sujetos de mediana edad, ya que mostraron tolerancia a la glucosa y acción de la insulina preservadas^251,252. Si bien la IIS es conocida por su amplio impacto en el metabolismo y el crecimiento, estudios de manipulación genética en la IIS muestran que causan resistencia a la insulina e hiperglucemia, a la vez que prolongan la longevidad^229,253. Por tanto, es crucial identificar los circuitos neuronales que median los efectos beneficiosos de la IIS reducida en la prolongación de la esperanza de vida, manteniendo al mismo tiempo la homeostasis energética cerebral y el metabolismo periférico de la glucosa.

7. Factor de transcripción NRSF/REST

El factor de transcripción NRSF/REST (Factor silenciador restrictivo de neuronas/Factor silenciador de elementos RE1) se regula positivamente en cerebros con una esperanza de vida prolongada. NRSF/REST es una proteína que actúa como represor transcripcional, controlando la expresión de genes específicos en las células. Su función principal es silenciar o reprimir la expresión de genes neuronales en células no neuronales, un proceso clave para el correcto desarrollo y diferenciación del sistema nervioso. Con respecto a la longevidad se ha demostrado NRSF/REST prolonga la esperanza de vida al reprimir los genes relacionados con la excitación¹⁶⁹, lo que representa un mecanismo para aumentar la longevidad al actuar sobre un circuito neuronal. Es decir, la longevidad está asociada con la regulación negativa de genes vinculados a la excitación neuronal y la función sináptica. Complementariamente también se ha demostrado que NRSF/REST desempeña un papel importante en la preservación de la memoria y la plasticidad sináptica dependiente de la actividad durante el envejecimiento²⁵⁴.

8. Proteína quinasa mTOR

La proteína quinasa mTOR regula funciones celulares clave como el crecimiento, la proliferación, la síntesis de proteínas y el metabolismo. Su actividad excesiva está relacionada con enfermedades como el cáncer y la obesidad, pero su inhibición puede promover la longevidad y la reparación celular. Se sabe que AMPK inhibe mTOR, y se ha demostrado que su regulación negativa promueve la longevidad en varios organismos. Por lo tanto, la regulación de mTOR por AMPK proporciona otro mecanismo probable por el cual AMPK podría aumentar la longevidad^209,255,256.

9. Sirtuinas

Las sirtuinas son una clase de proteínas deacetilasas, dependientes del dinucleótido de nicotinamida adenina (NAD+), que regulan diversos procesos celulares, como son la reparación del ADN, la inflamación y el metabolismo. En el cerebro, las sirtuinas están implicadas en el mantenimiento de la salud neuronal y el aumento de la longevidad al mejorar la resistencia celular al estrés y la función mitocondrial²⁵⁷. Entre las sirtuinas, la proteína SIRT1 desempeña un papel crucial en la regulación de la salud celular, la longevidad y la respuesta al estrés. Actúa como un sensor de estrés celular, coordinando la respuesta del organismo ante condiciones adversas, como la falta de nutrientes o la acumulación de radicales libres. La SIRT1 también participa en la reparación del ADN, la regulación del metabolismo, el control de la inflamación y la protección contra el envejecimiento celular. De hecho, se ha observado que la sobreexpresión de SIRT1 del cerebro en ratones retrasa el envejecimiento y aumenta la esperanza de vida²⁵⁸. Las sirtuinas también influyen en la longevidad a través de la modulación de la IIS²⁵⁹.

Complementariamente se ha comprobado que la restricción calórica aumenta el nivel de la mayoría de las sirtuinas, excepto SIRT4²⁶⁰. Las sirtuinas interactúan con las principales vías de longevidad, como son la AMPK, la IIS y las vías de señalización intracelular como el PKA, mTOR, FOXO, etc. Como consecuencia, las sirtuinas, tienen un papel prometedor en la longevidad saludable; aunque deben realizarse estudios con humanos.

10. Factor nuclear derivado de eritroides 2‑like 2

El factor nuclear derivado de eritroides 2‑like 2 (NRF2) es una proteína que actúa como factor de transcripción, protegiendo las células del daño causado por el estrés oxidativo y las sustancias químicas tóxicas, y es otra vía implicada en el aumento de la longevidad. La señalización de NRF2 disminuye con la edad, y su silenciamiento provoca senescencia prematura²⁶¹. Se ha demostrado que la activación transitoria de NRF2 en células progenitoras endoteliales de ratones envejecidos protege a estas células del estrés oxidativo²⁶². Sin embargo, una activación persistente induce senescencia celular, lo que podría demostrar por qué NRF2 está tan estrechamente regulado en múltiples niveles de expresión génica²⁶³. NRF2 está presente en neuronas, astrocitos y microglía, pero su actividad es significativamente mayor en los astrocitos y la microglía que en las neuronas. Además, NRF2 aumenta la síntesis de glutatión en el cerebro, lo que protege a las neuronas del daño oxidativo y proporciona efectos beneficiosos²⁶⁴.

El conocimiento de estos mecanismos adaptativos existentes en nuestras células es fundamental para potenciar nuestra longevidad saludable; lo más importante es que pueden potenciarse por medio de estrategias muy sencillas y económicas, como pueden ser: estímulos intermitentes y formación continua, interacciones sociales estimulantes, dieta correcta, ejercicio físico, control del estrés (ni mucho ni poco estrés), y también utilizando antiinflamatorios, senolíticos y antihipertensivos²⁶⁵. Todos estos factores están al alcance de cualquier persona y, por tanto, todos podemos retrasar el deterioro funcional que implica el envejecimiento cerebral.

Discusión

Las causas de deterioro neurocognitivo son muy variadas, y en el presente trabajo tan solo se han integrado las más estudiadas y las más importantes. El deterioro neurocognitivo se debe a una combinación de múltiples factores, y se pueden apreciar niveles similares de deterioro como consecuencia de combinaciones diferentes de factores distintos. No obstante, el aspecto más desconocido, y al mismo tiempo más esperanzador, es que el deterioro neurocognitivo es diferente para cada persona. Algunas personas muestran un fuerte deterioro neurocognitivo con la edad, y en cambio otras personas apenas evidencian un mínimo deterioro. Ello sugiere que el deterioro neurocognitivo podría atenuarse sustancialmente, e incluso podría ser reversible. Por ello es fundamental identificar y estudiar los factores significativos del deterioro neurocognitivo, con la finalidad de poder establecer estrategias para mitigar (incluso anular o revertir) su participación en el deterioro neurocognitivo general. También es importante conocer los factores genéticos evolutivos altamente conservados relacionados con la longevidad, y que están modulados por el cerebro y el sistema nervioso. Sin duda un cerebro sano es capaz de modular estos factores genéticos de la forma más adecuada, y con ello colabora en la consecución de una longevidad saludable.

En este estudio se han proporcionado algunas pistas sobre ciertos tratamientos o activida­des, que pueden realizarse para mitigar los factores más significativos del deterioro neuro­cognitivo. De forma complementaria se han proporcionado pistas para potenciar los facto­res evolutivos modulados por el sistema nervioso, ayudando a lograr una longevidad saludable.

En base a este estudio se podrían identificar un conjunto de acciones que se podrían integrar fácilmente en nuestro estilo de vida, y que podrían permitirnos una longevidad más saludable. Este conjunto de acciones se podría integrar en la denominada “medicina del estilo de vida para la salud cognitiva y la longevidad saludable”. Lo que será el objetivo de un próximo artículo.

Conclusiones

En el presente trabajo se ha realizado un análisis de los principales indicadores del envejecimiento del cerebro, así como de los mecanismos adaptativos preservados para contrarrestarlo. Finalmente se han recopilado factores genéticos modulados por el cerebro relacionados con la longevidad.

Esta clasificación de los indicadores del envejecimiento neurocognitivo, y los mecanismos adaptativos preservados para contrarrestarlo, no es exhaustiva, pero es bastante completa como para proporcionar una idea general de todos los conocimientos acumulados hasta el momento. Del mismo modo permite tener una idea de lo estrechamente que están relacionados entre sí, aunque en diferentes niveles biológicos.

Sin duda, incrementar la información sobre los indicadores del envejecimiento neurocognitivo y los mecanismos para contrarrestarlo permitirá estimular adecuadamente el cerebro con la finalidad de mantener y aumentar nuestro potencial neurocognitivo, así como nuestra longevidad de forma saludable.

Bibliografía

1. Salthouse T. Consequences of age-related cognitive declines. Annu Rev Psychol. 2012;63:201-26. https://doi.org/10.1146/annurev-psych-120710-100328
2. Cox, SR. Neurocognitive Aging. Annual Review of Developmental Psychology. 2024;6:505-527. https://doi.org/10.1146/annurev-devpsych-010923-102441
3. Burch PR. Coronary heart disease: risk factors and ageing. Gerontology. 1978;24(2):123-55. https://doi.org/10.1159/000212245
4. Hou Y, Dan X, Babbar M, Wei Y, Hasselbalch SG, Croteau DL, Bohr VA. Ageing as a risk factor for neurodegenerative disease. Nat Rev Neurol. 2019 Oct;15(10):565-581. https://doi.org/10.1038/s41582-019-0244-7
5. Niccoli T, Partridge L, Isaacs AM. Ageing as a risk factor for ALS/FTD. Hum Mol Genet. 2017 Oct 1;26(R2):R105-R113. https://doi.org/10.1093/hmg/ddx247
6. Reeve A, Simcox E, Turnbull D. Ageing and Parkinson's disease: why is advancing age the biggest risk factor? Ageing Res Rev. 2014 Mar;14(100):19-30. https://doi.org/10.1016/​j.arr.2014.01.004
7. Park DC, Lautenschlager G, Hedden T, Davidson NS, Smith AD, Smith PK. Models of visuospatial and verbal memory across the adult life span. Psychol Aging. 2002 Jun;17(2):299-320. https://doi.org/10.1037/0882-7974.17.2.299
8. Kelley RE, Minagar A. Memory complaints and dementia. Med Clin North Am. 2009 Mar;93(2):389-406, ix. https://doi.org/10.1016/​j.mcna.2008.09.008
9. Ardiel EL, Rankin CH. An elegant mind: learning and memory in Caenorhabditis elegans. Learn Mem. 2010 Mar 24;17(4):191-201. https://doi.org/10.1101/lm.960510
10. Barco A, Bailey CH, Kandel ER. Common molecular mechanisms in explicit and implicit memory. J Neurochem. 2006 Jun;97(6):1520-33. https://doi.org/10.1111/j.1471-4159.2006.03870.x
11. Besson MT, Dupont P, Fridell YW, Liévens JC. Increased energy metabolism rescues glia-induced pathology in a Drosophila model of Huntington's disease. Hum Mol Genet. 2010 Sep 1;19(17):3372-82. https://doi.org/10.1093/​hmg/ddq249
12. Benfenati F. Synaptic plasticity and the neurobiology of learning and memory. Acta Biomed. 2007;78 Suppl 1:58-66.
13. Martin SJ, Grimwood PD, Morris RG. Synaptic plasticity and memory: an evaluation of the hypothesis. Annu Rev Neurosci. 2000;23:649-711. https://doi.org/10.1146/​annurev.neuro.23.1.649
14. Burke SN, Barnes CA. Neural plasticity in the ageing brain. Nat Rev Neurosci. 2006 Jan;7(1):30-40. https://doi.org/10.1038/nrn1809
15. Rowan MJ, Klyubin I, Cullen WK, Anwyl R. Synaptic plasticity in animal models of early Alzheimer's disease. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. 2003 Apr 29;358(1432):821-8. https://doi.org/10.1098/​rstb.2002.1240
16. Bagetta V, Ghiglieri V, Sgobio C, Calabresi P, Picconi B. Synaptic dysfunction in Parkinson's disease. Biochem Soc Trans. 2010 Apr;38(2):493-7. https://doi.org/10.1042/​bst0380493
17. Mango D, Saidi A, Cisale GY, Feligioni M, Corbo M, Nisticò R. Targeting Synaptic Plasticity in Experimental Models of Alzheimer's Disease. Front Pharmacol. 2019 Jul 16;10:778. https://doi.org/10.3389/​fphar.2019.00778
18. Navakkode S, Kennedy BK. Neural ageing and synaptic plasticity: prioritizing brain health in healthy longevity. Front Aging Neurosci. 2024 Aug 5;16:1428244. https://doi.org/10.3389/​fnagi.2024.1428244
19. López-Otín C, Blasco MA, Partridge L, Serrano M, Kroemer G. Hallmarks of aging: An expanding universe. Cell. 2023 Jan 19;186(2):243-278. https://doi.org/10.1016/​j.cell.2022.11.001
20. Braitenberg V, Schüz A. Anatomy of the Cortex: Statistics and Geometry. Berlin. Springer. 2013.
21. Blinkouskaya Y, Weickenmeier J. Brain Shape Changes Associated With Cerebral Atrophy in Healthy Aging and Alzheimer's Disease. Front Mech Eng. 2021 Jul;7:705653. https://doi.org/10.3389/​fmech.2021.705653
22. Dickstein DL, Kabaso D, Rocher AB, Luebke JI, Wearne SL, Hof PR. Changes in the structural complexity of the aged brain. Aging Cell. 2007 Jun;6(3):275-84. https://doi.org/10.1111/j.1474-9726.2007.00289.x
23. Fjell AM, Walhovd KB. Structural brain changes in aging: courses, causes and cognitive consequences. Rev Neurosci. 2010;21(3):187-221. https://doi.org/10.1515/​revneuro.2010.21.3.187
24. von Bartheld CS. Myths and truths about the cellular composition of the human brain: A review of influential concepts. J Chem Neuroanat. 2018 Nov;93:2-15. https://doi.org/10.1016/​j.jchemneu.2017.08.004
25. Duval T, Stikov N, Cohen-Adad J. Modeling white matter microstructure. Funct Neurol. 2016 Oct/Dec;31(4):217-228.
26. Fjell AM, Walhovd KB, Fennema-Notestine C, McEvoy LK, Hagler DJ, Holland D, Brewer JB, Dale AM. One-year brain atrophy evident in healthy aging. J Neurosci. 2009 Dec 2;29(48):15223-31. https://doi.org/10.1523/​jneurosci.3252-09.2009
27. Scahill RI, Frost C, Jenkins R, Whitwell JL, Rossor MN, Fox NC. A longitudinal study of brain volume changes in normal aging using serial registered magnetic resonance imaging. Arch Neurol. 2003 Jul;60(7):989-94. https://doi.org/10.1001/​archneur.60.7.989
28. Raz N. The aging brain observed in vivo: differential changes and their modifiers. In Cognitive Neuroscience of Aging: Linking Cognitive and Cerebral Aging, ed. R Cabeza, L Nyberg, DC Park, 17-55. New York. Oxford Univ. Press. 2004.
29. Bethlehem RAI, Seidlitz J, White SR, Vogel JW, Anderson KM, Adamson C, et al. Brain charts for the human lifespan. Nature. 2022 Apr;604(7906):525-533. https://doi.org/10.1038/s41586-022-04554-y
30. Morrison JH, Baxter MG. The ageing cortical synapse: hallmarks and implications for cognitive decline. Nat Rev Neurosci. 2012 Mar 7;13(4):240-50. https://doi.org/10.1038/nrn3200
31. Masliah E, Crews L, Hansen L. Synaptic remodeling during aging and in Alzheimer's disease. J Alzheimers Dis. 2006;9(3 Suppl):91-9. https://doi.org/10.3233/jad-2006-9s311
32. Greenwood PM. Functional plasticity in cognitive aging: review and hypothesis. Neuropsychology. 2007 Nov;21(6):657-73. https://doi.org/10.1037/0894-4105.21.6.657
33. Issa AM, Rowe W, Gauthier S, Meaney MJ. Hypothalamic-pituitary-adrenal activity in aged, cognitively impaired and cognitively unimpaired rats. J Neurosci. 1990 Oct;10(10):3247-54. https://doi.org/10.1523/​jneurosci.10-10-03247.1990
34. Geinisman Y, Detoledo-Morrell L, Morrell F, Heller RE. Hippocampal markers of age-related memory dysfunction: behavioral, electrophysiological and morphological perspectives. Prog Neurobiol. 1995 Feb;45(3):223-52. https://doi.org/10.1016/0301-0082(94)00047-l
35. Raz N, Williamson A, Gunning-Dixon F, Head D, Acker JD. Neuroanatomical and cognitive correlates of adult age differences in acquisition of a perceptual-motor skill. Microsc Res Tech. 2000 Oct 1;51(1):85-93. https://doi.org/10.1002/1097-0029(20001001)51:1%3C85::aid-jemt9%3E3.0.co;2-0
36. Barnes CA. Memory deficits associated with senescence: a neurophysiological and behavioral study in the rat. J Comp Physiol Psychol. 1979 Feb;93(1):74-104. https://doi.org/10.1037/h0077579
37. Barnes CA, McNaughton BL. Physiological compensation for loss of afferent synapses in rat hippocampal granule cells during senescence. J Physiol. 1980 Dec;309:473-85. https://doi.org/10.1113/​jphysiol.1980.sp013521
38. Luebke JI, Chang YM, Moore TL, Rosene DL. Normal aging results in decreased synaptic excitation and increased synaptic inhibition of layer 2/3 pyramidal cells in the monkey prefrontal cortex. Neuroscience. 2004;125(1):277-88. https://doi.org/10.1016/​j.neuroscience.2004.01.035
39. Karrer TM, Josef AK, Mata R, Morris ED, Samanez-Larkin GR. Reduced dopamine receptors and transporters but not synthesis capacity in normal aging adults: a meta-analysis. Neurobiol Aging. 2017 Sep;57:36-46. https://doi.org/10.1016/​j.neurobiolaging.2017.05.006
40. Karrer TM, McLaughlin CL, Guaglianone CP, Samanez-Larkin GR. Reduced serotonin receptors and transporters in normal aging adults: a meta-analysis of PET and SPECT imaging studies. Neurobiol Aging. 2019 Aug;80:1-10. https://doi.org/10.1016/​j.neurobiolaging.2019.03.021
41. Seaman KL, Smith CT, Juarez EJ, Dang LC, Castrellon JJ, Burgess LL, San Juan MD, Kundzicz PM, Cowan RL, Zald DH, Samanez-Larkin GR. Differential regional decline in dopamine receptor availability across adulthood: Linear and nonlinear effects of age. Hum Brain Mapp. 2019 Jul;40(10):3125-3138. https://doi.org/10.1002/hbm.24585
42. Schliebs R, Arendt T. The cholinergic system in aging and neuronal degeneration. Behav Brain Res. 2011 Aug 10;221(2):555-63. https://doi.org/10.1016/​j.bbr.2010.11.058
43. Beck D, de Lange AG, Maximov II, Richard G, Andreassen OA, Nordvik JE, Westlye LT. White matter microstructure across the adult lifespan: A mixed longitudinal and cross-sectional study using advanced diffusion models and brain-age prediction. Neuroimage. 2021 Jan 1;224:117441. https://doi.org/10.1016/​j.neuroimage.2020.117441
44. Cox SR, Ritchie SJ, Tucker-Drob EM, Liewald DC, Hagenaars SP, Davies G, Wardlaw JM, Gale CR, Bastin ME, Deary IJ. Ageing and brain white matter structure in 3,513 UK Biobank participants. Nat Commun. 2016 Dec 15;7:13629. https://doi.org/10.1038/​ncomms13629
45. Schilling KG, Chad JA, Chamberland M, Nozais V, Rheault F, Archer D, Li M, Gao Y, Cai L, Del'Acqua F, Newton A, Moyer D, Gore JC, Lebel C, Landman BA. White matter tract microstructure, macrostructure, and associated cortical gray matter morphology across the lifespan. Imaging Neurosci (Camb). 2023 Dec 18;1:imag-1-00050. https://doi.org/10.1101/​2023.09.25.559330
46. Frangou S, Modabbernia A, Williams SCR, Papachristou E, Doucet GE, Agartz I, et al. Cortical thickness across the lifespan: Data from 17,075 healthy individuals aged 3-90 years. Hum Brain Mapp. 2022 Jan;43(1):431-451. https://doi.org/10.1002/hbm.25364
47. Raz N, Rodrigue KM. Differential aging of the brain: patterns, cognitive correlates and modifiers. Neurosci Biobehav Rev. 2006;30(6):730-48. https://doi.org/10.1016/​j.neubiorev.2006.07.001
48. Zhao L, Matloff W, Ning K, Kim H, Dinov ID, Toga AW. Age-Related Differences in Brain Morphology and the Modifiers in Middle-Aged and Older Adults. Cereb Cortex. 2019 Sep 13;29(10):4169-4193. https://doi.org/10.1093/​cercor/bhy300
49. Grady C. The cognitive neuroscience of ageing. Nat Rev Neurosci. 2012 Jun 20;13(7):491-505. https://doi.org/10.1038/nrn3256
50. Lustig C, Shah P, Seidler R, Reuter-Lorenz PA. Aging, training, and the brain: a review and future directions. Neuropsychol Rev. 2009 Dec;19(4):504-22. https://doi.org/10.1007/s11065-009-9119-9
51. Cabeza R. Hemispheric asymmetry reduction in older adults: the HAROLD model. Psychol Aging. 2002 Mar;17(1):85-100. https://doi.org/10.1037//0882-7974.17.1.85
52. Cabeza R, Dennis NA. Frontal lobes and aging: deterioration and compensation. In Principles of Frontal Lobe Function, ed. DT Stuss, RT Knight, pp. 628-52. New York: Oxford Univ. Press, 2nd ed. 2012. https://doi.org/10.1093/med/​9780199837755.003.0044
53. Davis SW, Dennis NA, Daselaar SM, Fleck MS, Cabeza R. Que PASA? The posterior-anterior shift in aging. Cereb Cortex. 2008 May;18(5):1201-9. https://doi.org/10.1093/​cercor/bhm155
54. Park DC, Reuter-Lorenz P. The adaptive brain: aging and neurocognitive scaffolding. Annu Rev Psychol. 2009;60:173-96. https://doi.org/10.1146/​annurev.psych.59.103006.093656
55. Reuter-Lorenz PA, Park DC. How does it STAC up? Revisiting the scaffolding theory of aging and cognition. Neuropsychol Rev. 2014 Sep;24(3):355-70. https://doi.org/10.1007/s11065-014-9270-9
56. Festini SB, Zahodne L,Reuter-Lorenz P A. Theoretical perspectives on age differences in brain activation: HAROLD, PASA, CRUNCH—How do they stac up? Oxford Research Encyclopedia of Psychology 2018. https://doi.org/10.1093/acrefore/​9780190236557.013.400
57. McDonough IM, Nolin SA, Visscher KM. 25 years of neurocognitive aging theories: What have we learned? Front Aging Neurosci. 2022 Sep 23;14:1002096. https://doi.org/10.3389/​fnagi.2022.1002096
58. Raz N, Daugherty AM. Pathways to Brain Aging and Their Modifiers: Free-Radical-Induced Energetic and Neural Decline in Senescence (FRIENDS) Model - A Mini-Review. Gerontology. 2018;64(1):49-57. https://doi.org/10.1159/000479508
59. Bartzokis G. Age-related myelin breakdown: a developmental model of cognitive decline and Alzheimer's disease. Neurobiol Aging. 2004 Jan;25(1):5-18. https://doi.org/10.1016/​j.neurobiolaging.2003.03.001
60. Brickman AM, Meier IB, Korgaonkar MS, Provenzano FA, Grieve SM, Siedlecki KL, Wasserman BT, Williams LM, Zimmerman ME. Testing the white matter retrogenesis hypothesis of cognitive aging. Neurobiol Aging. 2012 Aug;33(8):1699-715. https://doi.org/10.1016/​j.neurobiolaging.2011.06.001
61. Deary IJ, Cox SR, Hill WD. Genetic variation, brain, and intelligence differences. Mol Psychiatry. 2022 Jan;27(1):335-353. https://doi.org/10.1038/s41380-021-01027-y
62. Douaud G, Groves AR, Tamnes CK, Westlye LT, Duff EP, Engvig A, et al. A common brain network links development, aging, and vulnerability to disease. Proc Natl Acad Sci U S A. 2014 Dec 9;111(49):17648-53. https://doi.org/10.1073/​pnas.1410378111
63. Deary IJ, Corley J, Gow AJ, Harris SE, Houlihan LM, Marioni RE, Penke L, Rafnsson SB, Starr JM. Age-associated cognitive decline. Br Med Bull. 2009;92:135-52. https://doi.org/10.1093/​bmb/ldp033
64. Salthouse TA, Ferrer-Caja E. What needs to be explained to account for age-related effects on multiple cognitive variables? Psychol Aging. 2003 Mar;18(1):91-110. https://doi.org/10.1037/0882-7974.18.1.91
65. Tucker-Drob EM. Cognitive Aging and Dementia: A Life Span Perspective. Annu Rev Dev Psychol. 2019 Dec;1:177-196. https://doi.org/10.1146/annurev-devpsych-121318-085204
66. Cattell RB. Abilities: Their Structure, Growth, and Action. Boston: Houghton Mifflin. 1971.
67. Murman DL. The Impact of Age on Cognition. Semin Hear. 2015 Aug;36(3):111-21. https://doi.org/10.1055/s-0035-1555115
68. Nilsson LG. Memory function in normal aging. Acta Neurol Scand Suppl. 2003;179:7-13. https://doi.org/10.1034/j.1600-0404.107.s179.5.x
69. Logie RH, Maylor EA. An Internet study of prospective memory across adulthood. Psychol Aging. 2009 Sep;24(3):767-74. https://doi.org/10.1037/a0015479
70. Nilsson LG, Báckman L, Erngrund K, Nyberg L, Adolfsson R, Bucht GÖS, et al. Betula: A Prospective Cohort Study on Memory, Health and Aging. Aging, Neuropsychology and Cognition. 2010;134-148. https://doi.org/10.1080/​13825580490511026
71. Schaie KW, Willis SL. The Seattle Longitudinal Study of Adult Cognitive Development. ISSBD Bull. 2010;57(1):24-29.
72. De Garrido L. Conceptual Design of a Creative Artificial Intelligence System Based on the Neurocognitive Bases of Human Creativity in the Brain. Creativity Research Journal HCRJ. 2021;34(3), 273-294. https://doi.org/10.1080/​10400419.2021.2005309
73. De Garrido L. Identifying the neurocognitive bases of creativity to increase human and computational creativity. PhD. Thesis (international mention). Doctorate in Neuroscience. Department of Psychobiology. 2022. Universitat de València. https://hdl.handle.net/​10550/84205
74. Rönnlund M, Nyberg L, Bäckman L, Nilsson LG. Stability, growth, and decline in adult life span development of declarative memory: cross-sectional and longitudinal data from a population-based study. Psychol Aging. 2005 Mar;20(1):3-18. https://doi.org/10.1037/0882-7974.20.1.3
75. Stuss DT, Benson DF. Neuropsychological studies of the frontal lobes. Psychol Bull. 1984 Jan;95(1):3-28. https://doi.org/10.1037/0033-2909.95.1.3
76. Commodari E, Guarnera M. Attention and aging. Aging Clin Exp Res. 2008 Dec;20(6):578-84. https://doi.org/10.1007/bf03324887
77. Carlson MC, Hasher L, Zacks RT, Connelly SL. Aging, distraction, and the benefits of predictable location. Psychol Aging. 1995 Sep;10(3):427-36. https://doi.org/10.1037/0882-7974.10.3.427
78. Whiting WL 4th, Smith AD. Differential age-related processing limitations in recall and recognition tasks. Psychol Aging. 1997 Jun;12(2):216-24. https://doi.org/10.1037/0882-7974.12.2.216
79. Howieson DB, Holm LA, Kaye JA, Oken BS, Howieson J. Neurologic function in the optimally healthy oldest old. Neuropsychological evaluation. Neurology. 1993 Oct;43(10):1882-6. https://doi.org/10.1212/​wnl.43.10.1882
80. Bach ME, Barad M, Son H, Zhuo M, Lu YF, Shih R, Mansuy I, Hawkins RD, Kandel ER. Age-related defects in spatial memory are correlated with defects in the late phase of hippocampal long-term potentiation in vitro and are attenuated by drugs that enhance the cAMP signaling pathway. Proc Natl Acad Sci U S A. 1999 Apr 27;96(9):5280-5. https://doi.org/10.1073/​pnas.96.9.5280
81. Wong LW, Chong YS, Lin W, Kisiswa L, Sim E, Ibáñez CF, Sajikumar S. Age-related changes in hippocampal-dependent synaptic plasticity and memory mediated by p75 neurotrophin receptor. Aging Cell. 2021 Feb;20(2):e13305. https://doi.org/10.1111/acel.13305
82. Bettio LEB, Rajendran L, Gil-Mohapel J. The effects of aging in the hippocampus and cognitive decline. Neurosci Biobehav Rev. 2017 Aug;79:66-86. https://doi.org/10.1016/​j.neubiorev.2017.04.030
83. Eichenbaum H. Hippocampus: cognitive processes and neural representations that underlie declarative memory. Neuron. 2004 Sep 30;44(1):109-20. https://doi.org/10.1016/​j.neuron.2004.08.028
84. Mueller SG, Stables L, Du AT, Schuff N, Truran D, Cashdollar N, Weiner MW. Measurement of hippocampal subfields and age-related changes with high resolution MRI at 4T. Neurobiol Aging. 2007 May;28(5):719-26. https://doi.org/10.1016/​j.neurobiolaging.2006.03.007
85. Ojo B, Rezaie P, Gabbott PL, Davies H, Colyer F, Cowley TR, Lynch M, Stewart MG. Age-related changes in the hippocampus (loss of synaptophysin and glial-synaptic interaction) are modified by systemic treatment with an NCAM-derived peptide, FGL. Brain Behav Immun. 2012 Jul;26(5):778-88. https://doi.org/10.1016/​j.bbi.2011.09.013
86. Berchtold NC, Prieto GA, Phelan M, Gillen DL, Baldi P, Bennett DA, Buchman AS, Cotman CW. Hippocampal gene expression patterns linked to late-life physical activity oppose age and AD-related transcriptional decline. Neurobiol Aging. 2019 Jun;78:142-154. https://doi.org/10.1016/​j.neurobiolaging.2019.02.012
87. Hu S, Li CR. Age-Related Structural and Functional Changes of the Hippocampus and the Relationship with Inhibitory Control. Brain Sci. 2020 Dec 19;10(12):1013. https://doi.org/10.3390/​brainsci10121013
88. Wang Z, Kennedy BK, Wong LW, Sajikumar S. Aging inverts the effects of p75NTR -modulated mTOR manipulation on hippocampal neuron synaptic plasticity in male mice. FASEB J. 2023 Aug;37(8):e23067. https://doi.org/10.1096/​fj.202201640RRR
89. Driscoll I, Howard SR, Stone JC, Monfils MH, Tomanek B, Brooks WM, Sutherland RJ. The aging hippocampus: a multi-level analysis in the rat. Neuroscience. 2006;139(4):1173-85. https://doi.org/10.1016/​j.neuroscience.2006.01.040
90. Targa Dias Anastacio H, Matosin N, Ooi L. Neuronal hyperexcitability in Alzheimer's disease: what are the drivers behind this aberrant phenotype? Transl Psychiatry. 2022 Jun 22;12(1):257. https://doi.org/10.1038/s41398-022-02024-7
91. Stilling RM, Fischer A. The role of histone acetylation in age-associated memory impairment and Alzheimer's disease. Neurobiol Learn Mem. 2011 Jul;96(1):19-26. https://doi.org/10.1016/​j.nlm.2011.04.002
92. Oliveira AM, Hemstedt TJ, Bading H. Rescue of aging-associated decline in Dnmt3a2 expression restores cognitive abilities. Nat Neurosci. 2012 Jul 1;15(8):1111-3. https://doi.org/10.1038/nn.3151
93. Freeman WM, VanGuilder HD, Bennett C, Sonntag WE. Cognitive performance and age-related changes in the hippocampal proteome. Neuroscience. 2009 Mar 3;159(1):183-95. https://doi.org/10.1016/​j.neuroscience.2008.12.004
94. Ding F, Yao J, Rettberg JR, Chen S, Brinton RD. Early decline in glucose transport and metabolism precedes shift to ketogenic system in female aging and Alzheimer's mouse brain: implication for bioenergetic intervention. PLoS One. 2013 Nov 11;8(11):e79977. https://doi.org/10.1371/​journal.pone.0079977
95. Weinreb O, Drigues N, Sagi Y, Reznick AZ, Amit T, Youdim MB. The application of proteomics and genomics to the study of age-related neurodegeneration and neuroprotection. Antioxid Redox Signal. 2007 Feb;9(2):169-79. https://doi.org/10.1089/​ars.2007.9.169
96. Navarro A, Boveris A. Brain mitochondrial dysfunction in aging, neurodegeneration, and Parkinson's disease. Front Aging Neurosci. 2010 Sep 1;2:34. https://doi.org/10.3389/​fnagi.2010.00034
97. Rahman MM, Callaghan CK, Kerskens CM, Chattarji S, O'Mara SM. Early hippocampal volume loss as a marker of eventual memory deficits caused by repeated stress. Sci Rep. 2016 Jul 4;6:29127. https://doi.org/10.1038/srep29127
98. Bi G, Poo M. Synaptic modification by correlated activity: Hebb's postulate revisited. Annu Rev Neurosci. 2001;24:139-66. https://doi.org/10.1146/​annurev.neuro.24.1.139
99. Malenka RC, Bear MF. LTP and LTD: an embarrassment of riches. Neuron. 2004 Sep 30;44(1):5-21. https://doi.org/10.1016/​j.neuron.2004.09.012
100. Suprunowicz M, Bogucka J, Szczerbińska N, Modzelewski S, Oracz AJ, Konarzewska B, Waszkiewicz N. Neuroplasticity-Based Approaches to Sensory Processing Alterations in Autism Spectrum Disorder. Int J Mol Sci. 2025 Jul 23;26(15):7102. https://doi.org/10.3390/​ijms26157102
101. Dudek SM, Bear MF. Homosynaptic long-term depression in area CA1 of hippocampus and effects of N-methyl-D-aspartate receptor blockade. Proc Natl Acad Sci U S A. 1992 May 15;89(10):4363-7. https://doi.org/10.1073/​pnas.89.10.4363
102. Bliss TV, Lomo T. Long-lasting potentiation of synaptic transmission in the dentate area of the anaesthetized rabbit following stimulation of the perforant path. J Physiol. 1973 Jul;232(2):331-56. https://doi.org/10.1113/​jphysiol.1973.sp010273
103. Lømo T. The discovery of long-term potentiation. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. 2003 Apr 29;358(1432):617-20. https://doi.org/10.1098/​rstb.2002.1226
104. Anderson B, Rutledge V. Age and hemisphere effects on dendritic structure. Brain. 1996 Dec;119 (Pt 6):1983-90. https://doi.org/10.1093/​brain/119.6.1983
105. Luebke JI, Chang YM. Effects of aging on the electrophysiological properties of layer 5 pyramidal cells in the monkey prefrontal cortex. Neuroscience. 2007 Dec 12;150(3):556-62. https://doi.org/10.1016/​j.neuroscience.2007.09.042
106. Dumitriu D, Hao J, Hara Y, Kaufmann J, Janssen WG, Lou W, Rapp PR, Morrison JH. Selective changes in thin spine density and morphology in monkey prefrontal cortex correlate with aging-related cognitive impairment. J Neurosci. 2010 Jun 2;30(22):7507-15. https://doi.org/10.1523/​jneurosci.6410-09.2010
107. Deupree DL, Bradley J, Turner DA. Age-related alterations in potentiation in the CA1 region in F344 rats. Neurobiol Aging. 1993 May-Jun;14(3):249-58. https://doi.org/10.1016/0197-4580(93)90009-z
108. Norris CM, Korol DL, Foster TC. Increased susceptibility to induction of long-term depression and long-term potentiation reversal during aging. J Neurosci. 1996 Sep 1;16(17):5382-92. https://doi.org/10.1523/​jneurosci.16-17-05382.1996
109. Rosenzweig ES, Barnes CA. Impact of aging on hippocampal function: plasticity, network dynamics, and cognition. Prog Neurobiol. 2003 Feb;69(3):143-79. https://doi.org/10.1016/s0301-0082(02)00126-0
110. Shetty MS, Sharma M, Sajikumar S. Chelation of hippocampal zinc enhances long-term potentiation and synaptic tagging/capture in CA1 pyramidal neurons of aged rats: implications to aging and memory. Aging Cell. 2017 Feb;16(1):136-148. https://doi.org/10.1111/acel.12537
111. Shankar S, Teyler TJ, Robbins N. Aging differentially alters forms of long-term potentiation in rat hippocampal area CA1. J Neurophysiol. 1998 Jan;79(1):334-41. https://doi.org/10.1152/​jn.1998.79.1.334
112. Boric K, Muñoz P, Gallagher M, Kirkwood A. Potential adaptive function for altered long-term potentiation mechanisms in aging hippocampus. J Neurosci. 2008 Aug 6;28(32):8034-9. https://doi.org/10.1523/​jneurosci.2036-08.2008
113. Liu P, Smith PF, Darlington CL. Glutamate receptor subunits expression in memory-associated brain structures: regional variations and effects of aging. Synapse. 2008 Nov;62(11):834-41. https://doi.org/10.1002/syn.20563
114. Thibault O, Hadley R, Landfield PW. Elevated postsynaptic [Ca2+]i and L-type calcium channel activity in aged hippocampal neurons: relationship to impaired synaptic plasticity. J Neurosci. 2001 Dec 15;21(24):9744-56. https://doi.org/10.1523/​jneurosci.21-24-09744.2001
115. Tombaugh GC, Rowe WB, Chow AR, Michael TH, Rose GM. Theta-frequency synaptic potentiation in CA1 in vitro distinguishes cognitively impaired from unimpaired aged Fischer 344 rats. J Neurosci. 2002 Nov 15;22(22):9932-40. https://doi.org/10.1523/​jneurosci.22-22-09932.2002
116. Temido-Ferreira M, Ferreira DG, Batalha VL, Marques-Morgado I, Coelho JE, Pereira P, et al. Age-related shift in LTD is dependent on neuronal adenosine A2A receptors interplay with mGluR5 and NMDA receptors. Mol Psychiatry. 2020 Aug;25(8):1876-1900. https://doi.org/10.1038/s41380-018-0110-9
117. Huang YY, Kandel ER. Age-related enhancement of a protein synthesis-dependent late phase of LTP induced by low frequency paired-pulse stimulation in hippocampus. Learn Mem. 2006 May-Jun;13(3):298-306. https://doi.org/10.1101/lm.166906
118. Foster TC. Dissecting the age-related decline on spatial learning and memory tasks in rodent models: N-methyl-D-aspartate receptors and voltage-dependent Ca2+ channels in senescent synaptic plasticity. Prog Neurobiol. 2012 Mar;96(3):283-303. https://doi.org/10.1016/​j.pneurobio.2012.01.007
119. Doehner J, Knuesel I. Reelin-mediated Signaling during Normal and Pathological Forms of Aging. Aging Dis. 2010 Aug;1(1):12-29. 
120. Dubroqua S, Singer P, Boison D, Feldon J, Möhler H, Yee BK. Impacts of forebrain neuronal glycine transporter 1 disruption in the senescent brain: evidence for age-dependent phenotypes in Pavlovian learning. Behav Neurosci. 2010 Dec;124(6):839-50. https://doi.org/10.1037/a0021556
121. Kochlamazashvili G, Bukalo O, Senkov O, Salmen B, Gerardy-Schahn R, Engel AK, Schachner M, Dityatev A. Restoration of synaptic plasticity and learning in young and aged NCAM-deficient mice by enhancing neurotransmission mediated by GluN2A-containing NMDA receptors. J Neurosci. 2012 Feb 15;32(7):2263-75. https://doi.org/10.1523/​jneurosci.5103-11.2012
122. VanGuilder HD, Yan H, Farley JA, Sonntag WE, Freeman WM. Aging alters the expression of neurotransmission-regulating proteins in the hippocampal synaptoproteome. J Neurochem. 2010 Jun;113(6):1577-88. https://doi.org/10.1111/j.1471-4159.2010.06719.x
123. Nicholson DA, Yoshida R, Berry RW, Gallagher M, Geinisman Y. Reduction in size of perforated postsynaptic densities in hippocampal axospinous synapses and age-related spatial learning impairments. J Neurosci. 2004 Sep 1;24(35):7648-53. https://doi.org/10.1523/​jneurosci.1725-04.2004
124. Haberman RP, Colantuoni C, Stocker AM, Schmidt AC, Pedersen JT, Gallagher M. Prominent hippocampal CA3 gene expression profile in neurocognitive aging. Neurobiol Aging. 2011 Sep;32(9):1678-92. https://doi.org/10.1016/​j.neurobiolaging.2009.10.005
125. Hara Y, Park CS, Janssen WG, Punsoni M, Rapp PR, Morrison JH. Synaptic characteristics of dentate gyrus axonal boutons and their relationships with aging, menopause, and memory in female rhesus monkeys. J Neurosci. 2011 May 25;31(21):7737-44. https://doi.org/10.1523/​jneurosci.0822-11.2011
126. Wilson IA, Ikonen S, Gallagher M, Eichenbaum H, Tanila H. Age-associated alterations of hippocampal place cells are subregion specific. J Neurosci. 2005 Jul 20;25(29):6877-86. https://doi.org/10.1523/​jneurosci.1744-05.2005
127. Jack CR Jr, Petersen RC, Xu YC, Waring SC, O'Brien PC, Tangalos EG, Smith GE, Ivnik RJ, Kokmen E. Medial temporal atrophy on MRI in normal aging and very mild Alzheimer's disease. Neurology. 1997 Sep;49(3):786-94. https://doi.org/10.1212/wnl.49.3.786
128. Cabeza R, Albert M, Belleville S, Craik FIM, Duarte A, Grady CL, et al. Maintenance, reserve and compensation: the cognitive neuroscience of healthy ageing. Nat Rev Neurosci. 2018 Nov;19(11):701-710. https://doi.org/10.1038/s41583-018-0068-2
129. Stern Y, Barnes CA, Grady C, Jones RN, Raz N. Brain reserve, cognitive reserve, compensation, and maintenance: operationalization, validity, and mechanisms of cognitive resilience. Neurobiol Aging. 2019 Nov;83:124-129. https://doi.org/10.1016/​j.neurobiolaging.2019.03.022
130. Greenwood PM, Parasuraman R. Neuronal and cognitive plasticity: a neurocognitive framework for ameliorating cognitive aging. Front Aging Neurosci. 2010 Nov 29;2:150. https://doi.org/10.3389/​fnagi.2010.00150
131. Anderson I, Adinolfi C, Doctrow S, Huffman K, Joy KA, Malfroy B, Soden P, Rupniak HT, Barnes JC. Oxidative signalling and inflammatory pathways in Alzheimer's disease. Biochem Soc Symp. 2001;(67):141-9. https://doi.org/10.1042/bss0670141
132. Chklovskii DB, Mel BW, Svoboda K. Cortical rewiring and information storage. Nature. 2004 Oct 14;431(7010):782-8. https://doi.org/10.1038/​nature03012
133. Lee WC, Huang H, Feng G, Sanes JR, Brown EN, So PT, Nedivi E. Dynamic remodeling of dendritic arbors in GABAergic interneurons of adult visual cortex. PLoS Biol. 2006 Feb;4(2):e29. https://doi.org/10.1371/​journal.pbio.0040029
134. Xu T, Yu X, Perlik AJ, Tobin WF, Zweig JA, Tennant K, Jones T, Zuo Y. Rapid formation and selective stabilization of synapses for enduring motor memories. Nature. 2009 Dec 17;462(7275):915-9. https://doi.org/10.1038/​nature08389
135. Ambrogini P, Cuppini R, Lattanzi D, Ciuffoli S, Frontini A, Fanelli M. Synaptogenesis in adult-generated hippocampal granule cells is affected by behavioral experiences. Hippocampus. 2010 Jul;20(7):799-810. https://doi.org/10.1002/hipo.20679
136. Florence SL, Taub HB, Kaas JH. Large-scale sprouting of cortical connections after peripheral injury in adult macaque monkeys. Science. 1998 Nov 6;282(5391):1117-21. https://doi.org/10.1126/​science.282.5391.1117
137. Engelien A, Silbersweig D, Stern E, Huber W, Döring W, Frith C, Frackowiak RS. The functional anatomy of recovery from auditory agnosia. A PET study of sound categorization in a neurological patient and normal controls. Brain. 1995 Dec;118 (Pt 6):1395-409. https://doi.org/10.1093/​brain/118.6.1395
138. Taub E, Uswatte G, Elbert T. New treatments in neurorehabilitation founded on basic research. Nat Rev Neurosci. 2002 Mar;3(3):228-36. https://doi.org/10.1038/nrn754
139. Ro T, Noser E, Boake C, Johnson R, Gaber M, Speroni A, et al. Functional reorganization and recovery after constraint-induced movement therapy in subacute stroke: case reports. Neurocase. 2006 Feb;12(1):50-60. https://doi.org/10.1080/​13554790500493415
140. Dancause N, Barbay S, Frost SB, Plautz EJ, Chen D, Zoubina EV, Stowe AM, Nudo RJ. Extensive cortical rewiring after brain injury. J Neurosci. 2005 Nov 2;25(44):10167-79. https://doi.org/10.1523/​jneurosci.3256-05.2005
141. Voss HU, Uluğ AM, Dyke JP, Watts R, Kobylarz EJ, McCandliss BD, et al. Possible axonal regrowth in late recovery from the minimally conscious state. J Clin Invest. 2006 Jul;116(7):2005-11. https://doi.org/10.1172/JCI27021
142. Hihara S, Notoya T, Tanaka M, Ichinose S, Ojima H, Obayashi S, Fujii N, Iriki A. Extension of corticocortical afferents into the anterior bank of the intraparietal sulcus by tool-use training in adult monkeys. Neuropsychologia. 2006;44(13):2636-46. https://doi.org/10.1016/​j.neuropsychologia.2005.11.020
143. van Praag H, Kempermann G, Gage FH. Running increases cell proliferation and neurogenesis in the adult mouse dentate gyrus. Nat Neurosci. 1999 Mar;2(3):266-70. https://doi.org/10.1038/6368
144. van Praag H, Shubert T, Zhao C, Gage FH. Exercise enhances learning and hippocampal neurogenesis in aged mice. J Neurosci. 2005 Sep 21;25(38):8680-5. https://doi.org/10.1523/​jneurosci.1731-05.2005
145. Eriksson PS, Perfilieva E, Björk-Eriksson T, Alborn AM, Nordborg C, Peterson DA, Gage FH. Neurogenesis in the adult human hippocampus. Nat Med. 1998 Nov;4(11):1313-7. https://doi.org/10.1038/3305
146. Curtis MA, Penney EB, Pearson AG, van Roon-Mom WM, Butterworth NJ, Dragunow M, Connor B, Faull RL. Increased cell proliferation and neurogenesis in the adult human Huntington's disease brain. Proc Natl Acad Sci U S A. 2003 Jul 22;100(15):9023-7. https://doi.org/10.1073/​pnas.1532244100
147. Curtis MA, Eriksson PS, Faull RL. Progenitor cells and adult neurogenesis in neurodegenerative diseases and injuries of the basal ganglia. Clin Exp Pharmacol Physiol. 2007 May-Jun;34(5-6):528-32. https://doi.org/10.1111/j.1440-1681.2007.04609.x
148. Gould E, Gross CG. Neurogenesis in adult mammals: some progress and problems. J Neurosci. 2002 Feb 1;22(3):619-23. https://doi.org/10.1523/​jneurosci.22-03-00619.2002
149. Rakic P. Adult neurogenesis in mammals: an identity crisis. J Neurosci. 2002 Feb 1;22(3):614-8. https://doi.org/10.1523/​jneurosci.22-03-00614.2002
150. Bhardwaj RD, Curtis MA, Spalding KL, Buchholz BA, Fink D, Björk-Eriksson T, Nordborg C, Gage FH, Druid H, Eriksson PS, Frisén J. Neocortical neurogenesis in humans is restricted to development. Proc Natl Acad Sci U S A. 2006 Aug 15;103(33):12564-8. https://doi.org/10.1073/​pnas.0605177103
151. Englund U, Fricker-Gates RA, Lundberg C, Björklund A, Wictorin K. Transplantation of human neural progenitor cells into the neonatal rat brain: extensive migration and differentiation with long-distance axonal projections. Exp Neurol. 2002 Jan;173(1):1-21. https://doi.org/10.1006/​exnr.2001.7750
152. Song HJ, Stevens CF, Gage FH. Neural stem cells from adult hippocampus develop essential properties of functional CNS neurons. Nat Neurosci. 2002 May;5(5):438-45. https://doi.org/10.1038/nn844
153. Kokoeva MV, Yin H, Flier JS. Neurogenesis in the hypothalamus of adult mice: potential role in energy balance. Science. 2005 Oct 28;310(5748):679-83. https://doi.org/10.1126/​science.1115360
154. Greenough WT, Hwang HM, Gorman C. Evidence for active synapse formation or altered postsynaptic metabolism in visual cortex of rats reared in complex environments. Proc Natl Acad Sci U S A. 1985 Jul;82(13):4549-52. https://doi.org/10.1073/​pnas.82.13.4549
155. Faherty CJ, Kerley D, Smeyne RJ. A Golgi-Cox morphological analysis of neuronal changes induced by environmental enrichment. Brain Res Dev Brain Res. 2003 Mar 14;141(1-2):55-61. https://doi.org/10.1016/S0165-3806(02)00642-9
156. Kempermann G, Gage FH. Experience-dependent regulation of adult hippocampal neurogenesis: effects of long-term stimulation and stimulus withdrawal. Hippocampus. 1999;9(3):321-32. https://doi.org/10.1002/(SICI)1098-1063(1999)9:3<321::AID-HIPO11>3.0.CO;2-C
157. Mouret A, Gheusi G, Gabellec MM, de Chaumont F, Olivo-Marin JC, Lledo PM. Learning and survival of newly generated neurons: when time matters. J Neurosci. 2008 Nov 5;28(45):11511-6. https://doi.org/10.1523/​jneurosci.2954-08.2008
158. Waddell J, Shors TJ. Neurogenesis, learning and associative strength. Eur J Neurosci. 2008 Jun;27(11):3020-8. https://doi.org/10.1111/j.1460-9568.2008.06222.x
159. Kempermann G, Kuhn HG, Gage FH. Experience-induced neurogenesis in the senescent dentate gyrus. J Neurosci. 1998 May 1;18(9):3206-12. https://doi.org/10.1523/​jneurosci.18-09-03206.1998
160. Frick KM, Fernandez SM. Enrichment enhances spatial memory and increases synaptophysin levels in aged female mice. Neurobiol Aging. 2003 Jul-Aug;24(4):615-26. https://doi.org/10.1016/S0197-4580(02)00138-0
161. Draganski B, Gaser C, Busch V, Schuierer G, Bogdahn U, May A. Neuroplasticity: changes in grey matter induced by training. Nature. 2004 Jan 22;427(6972):311-2. https://doi.org/10.1038/427311a
162. Draganski B, Gaser C, Kempermann G, Kuhn HG, Winkler J, Büchel C, May A. Temporal and spatial dynamics of brain structure changes during extensive learning. J Neurosci. 2006 Jun 7;26(23):6314-7. https://doi.org/10.1523/​jneurosci.4628-05.2006
163. Kolb B, Muhammad A, Gibb R. Searching for factors underlying cerebral plasticity in the normal and injured brain. J Commun Disord. 2011 Sep-Oct;44(5):503-14. https://doi.org/10.1016/​j.jcomdis.2011.04.007
164. Hasher L, Stoltzfus ER, Zacks RT, Rypma B. Age and inhibition. J Exp Psychol Learn Mem Cogn. 1991 Jan;17(1):163-9. https://doi.org/10.1037/0278-7393.17.1.163
165. Kim S, Rasher L, Zacks RT. Aging and a benefit of distractibility. Psychon Bull Rev. 2007 Apr;14(2):301-5. https://doi.org/10.3758/bf03194068
166. Healey MK, Campbell KL, Hasher L. Cognitive aging and increased distractibility: costs and potential benefits. Prog Brain Res. 2008;169:353-63. https://doi.org/10.1016/S0079-6123(07)00022-2
167. Gutchess AH, Welsh RC, Hedden T, Bangert A, Minear M, Liu LL, Park DC. Aging and the neural correlates of successful picture encoding: frontal activations compensate for decreased medial-temporal activity. J Cogn Neurosci. 2005 Jan;17(1):84-96. https://doi.org/10.1162/​0898929052880048
168. Morcom AM, Good CD, Frackowiak RS, Rugg MD. Age effects on the neural correlates of successful memory encoding. Brain. 2003 Jan;126(Pt 1):213-29. https://doi.org/10.1093/​brain/awg020
169. Zullo JM, Drake D, Aron L, O'Hern P, Dhamne SC, Davidsohn N, et al. Regulation of lifespan by neural excitation and REST. Nature. 2019 Oct;574(7778):359-364. https://doi.org/10.1038/s41586-019-1647-8
170. Haberman RP, Branch A, Gallagher M. Targeting Neural Hyperactivity as a Treatment to Stem Progression of Late-Onset Alzheimer's Disease. Neurotherapeutics. 2017 Jul;14(3):662-676. https://doi.org/10.1007/s13311-017-0541-z
171. Zott B, Simon MM, Hong W, Unger F, Chen-Engerer HJ, Frosch MP, et al. A vicious cycle of β amyloid-dependent neuronal hyperactivation. Science. 2019 Aug 9;365(6453):559-565. https://doi.org/10.1126/​science.aay0198
172. Lu T, Aron L, Zullo J, Pan Y, Kim H, Chen Y, Yet al. REST and stress resistance in ageing and Alzheimer's disease. Nature. 2014 Mar 27;507(7493):448-54. https://doi.org/10.1038/​nature13163
173. Hwang JY, Zukin RS. REST, a master transcriptional regulator in neurodegenerative disease. Curr Opin Neurobiol. 2018 Feb;48:193-200. https://doi.org/10.1016/​j.conb.2017.12.008
174. Buchanan JB, Sparkman NL, Chen J, Johnson RW. Cognitive and neuroinflammatory consequences of mild repeated stress are exacerbated in aged mice. Psychoneuroendocrinology. 2008 Jul;33(6):755-65. https://doi.org/10.1016/​j.psyneuen.2008.02.013
175. Dilger RN, Johnson RW. Aging, microglial cell priming, and the discordant central inflammatory response to signals from the peripheral immune system. J Leukoc Biol. 2008 Oct;84(4):932-9. https://doi.org/10.1189/jlb.0208108
176. Castle SC. Clinical relevance of age-related immune dysfunction. Clin Infect Dis. 2000 Aug;31(2):578-85. https://doi.org/10.1086/313947
177. Eikelenboom P, van Gool WA. Neuroinflammatory perspectives on the two faces of Alzheimer's disease. J Neural Transm (Vienna). 2004 Mar;111(3):281-94. https://doi.org/10.1186/1742-2094-11-120
178. Eikelenboom P, Veerhuis R, Scheper W, Rozemuller AJ, van Gool WA, Hoozemans JJ. The significance of neuroinflammation in understanding Alzheimer's disease. J Neural Transm (Vienna). 2006 Nov;113(11):1685-95. https://doi.org/10.1007/​s00702‑006‑0575‑6
179. Halliday G, Robinson SR, Shepherd C, Kril J. Alzheimer's disease and inflammation: a review of cellular and therapeutic mechanisms. Clin Exp Pharmacol Physiol. 2000 Jan-Feb;27(1-2):1-8. https://doi.org/10.1046/j.1440-1681.2000.03200.x
180. Frank MG, Barrientos RM, Hein AM, Biedenkapp JC, Watkins LR, Maier SF. IL-1RA blocks E. coli-induced suppression of Arc and long-term memory in aged F344xBN F1 rats. Brain Behav Immun. 2010 Feb;24(2):254-62. https://doi.org/10.1016/​j.bbi.2009.10.005
181. Moore AH, Wu M, Shaftel SS, Graham KA, O'Banion MK. Sustained expression of interleukin-1beta in mouse hippocampus impairs spatial memory. Neuroscience. 2009 Dec 29;164(4):1484-95. https://doi.org/10.1016/​j.neuroscience.2009.08.073
182. Rosi S, Vazdarjanova A, Ramirez-Amaya V, Worley PF, Barnes CA, Wenk GL. Memantine protects against LPS-induced neuroinflammation, restores behaviorally-induced gene expression and spatial learning in the rat. Neuroscience. 2006 Nov 3;142(4):1303-15. https://doi.org/10.1016/​j.neuroscience.2006.08.017
183. Izumi Y, Cashikar AG, Krishnan K, Paul SM, Covey DF, Mennerick SJ, Zorumski CF. A Proinflammatory Stimulus Disrupts Hippocampal Plasticity and Learning via Microglial Activation and 25-Hydroxycholesterol. J Neurosci. 2021 Dec 8;41(49):10054-10064. https://doi.org/10.1523/​jneurosci.1502-21.2021
184. Marsland AL, Petersen KL, Sathanoori R, Muldoon MF, Neumann SA, Ryan C, et al. Interleukin-6 covaries inversely with cognitive performance among middle-aged community volunteers. Psychosom Med. 2006 Nov-Dec;68(6):895-903. https://doi.org/10.1097/​01.psy.0000238451.22174.92
185. Trepanier CH, Milgram NW. Neuroinflammation in Alzheimer's disease: are NSAIDs and selective COX-2 inhibitors the next line of therapy? J Alzheimers Dis. 2010;21(4):1089-99. https://doi.org/10.3233/jad-2010-090667
186. Netea-Maier RT, Plantinga TS, van de Veerdonk FL, Smit JW, Netea MG. Modulation of inflammation by autophagy: Consequences for human disease. Autophagy. 2016;12(2):245-60. https://doi.org/10.1080/​15548627.2015.1071759
187. Glatigny M, Moriceau S, Rivagorda M, Ramos-Brossier M, Nascimbeni AC, Lante F, et al. Autophagy Is Required for Memory Formation and Reverses Age-Related Memory Decline. Curr Biol. 2019 Feb 4;29(3):435-448.e8. https://doi.org/10.1016/​j.cub.2018.12.021
188. Wolf SA, Tauber S, Ullrich O. CNS immune surveillance and neuroinflammation: endocannabinoids keep control. Curr Pharm Des. 2008;14(23):2266-78. https://doi.org/10.2174/​138161208785740090
189. Wu J, Bie B, Yang H, Xu JJ, Brown DL, Naguib M. Activation of the CB2 receptor system reverses amyloid-induced memory deficiency. Neurobiol Aging. 2013 Mar;34(3):791-804. https://doi.org/10.1016/​j.neurobiolaging.2012.06.011
190. Kim J, Li Y. Chronic activation of CB2 cannabinoid receptors in the hippocampus increases excitatory synaptic transmission. J Physiol. 2015 Feb 15;593(4):871-86. https://doi.org/10.1113/​jphysiol.2014.286633
191. Rapp PR, Morrison JH, Roberts JA. Cyclic estrogen replacement improves cognitive function in aged ovariectomized rhesus monkeys. J Neurosci. 2003 Jul 2;23(13):5708-14. https://doi.org/10.1523/​jneurosci.23-13-05708.2003
192. Hughes ZA, Liu F, Marquis K, Muniz L, Pangalos MN, Ring RH, et al. Estrogen receptor neurobiology and its potential for translation into broad spectrum therapeutics for CNS disorders. Curr Mol Pharmacol. 2009 Nov;2(3):215-36. https://doi.org/10.2174/​1874467210902030215
193. Colman RJ, Anderson RM, Johnson SC, Kastman EK, Kosmatka KJ, Beasley TM, et al. Caloric restriction delays disease onset and mortality in rhesus monkeys. Science. 2009 Jul 10;325(5937):201-4. https://doi.org/10.1126/​science.1173635
194. Eckles-Smith K, Clayton D, Bickford P, Browning MD. Caloric restriction prevents age-related deficits in LTP and in NMDA receptor expression. Brain Res Mol Brain Res. 2000 May 31;78(1-2):154-62. https://doi.org/10.1016/s0169-328x(00)00088-7
195. Khaitovich P, Lockstone HE, Wayland MT, Tsang TM, Jayatilaka SD, Guo AJ, et al. Metabolic changes in schizophrenia and human brain evolution. Genome Biol. 2008;9(8):R124. https://doi.org/10.1186/gb-2008-9-8-r124
196. Pontzer H, Brown MH, Raichlen DA, Dunsworth H, Hare B, Walker K, et al. Metabolic acceleration and the evolution of human brain size and life history. Nature. 2016 May 19;533(7603):390-2. https://doi.org/10.1038/​nature17654
197. Camandola S, Mattson MP. Brain metabolism in health, aging, and neurodegeneration. EMBO J. 2017 Jun 1;36(11):1474-1492. https://doi.org/10.15252/​embj.201695810
198. López-Otín C, Blasco MA, Partridge L, Serrano M, Kroemer G. The hallmarks of aging. Cell. 2013 Jun 6;153(6):1194-217. https://doi.org/10.1016/​j.cell.2013.05.039
199. Kennedy BK, Berger SL, Brunet A, Campisi J, Cuervo AM, Epel ES, et al. Geroscience: linking aging to chronic disease. Cell. 2014 Nov 6;159(4):709-13. https://doi.org/10.1016/​j.cell.2014.10.039
200. Goh J, Wong E, Soh J, Maier AB, Kennedy BK. Targeting the molecular & cellular pillars of human aging with exercise. FEBS J. 2023 Feb;290(3):649-668. https://doi.org/10.1111/febs.16337
201. Burkewitz K, Zhang Y, Mair WB. AMPK at the nexus of energetics and aging. Cell Metab. 2014 Jul 1;20(1):10-25. https://doi.org/10.1016/​j.cmet.2014.03.002
202. Chang HC, Guarente L. SIRT1 and other sirtuins in metabolism. Trends Endocrinol Metab. 2014 Mar;25(3):138-45. https://doi.org/10.1016/​j.tem.2013.12.001
203. Papadopoli D, Boulay K, Kazak L, Pollak M, Mallette FA, Topisirovic I, Hulea L. mTOR as a central regulator of lifespan and aging. F1000Res. 2019 Jul 2;8:F1000 Faculty Rev-998. https://doi.org/10.12688/​f1000research.17196.1
204. Mattson MP, Arumugam TV. Hallmarks of Brain Aging: Adaptive and Pathological Modification by Metabolic States. Cell Metab. 2018 Jun 5;27(6):1176-1199. https://doi.org/10.1016/​j.cmet.2018.05.011
205. Lionaki E, Markaki M, Tavernarakis N. Autophagy and ageing: insights from invertebrate model organisms. Ageing Res Rev. 2013 Jan;12(1):413-28. https://doi.org/10.1016/​j.arr.2012.05.001
206. Pyo JO, Yoo SM, Ahn HH, Nah J, Hong SH, Kam TI, et al. Overexpression of Atg5 in mice activates autophagy and extends lifespan. Nat Commun. 2013;4:2300. https://doi.org/10.1038/​ncomms3300
207. Nakamura S, Yoshimori T. Autophagy and Longevity. Mol Cells. 2018 Jan 31;41(1):65-72. https://doi.org/10.14348/​molcells.2018.2333
208. Meléndez A, Tallóczy Z, Seaman M, Eskelinen EL, Hall DH, Levine B. Autophagy genes are essential for dauer development and life-span extension in C. elegans. Science. 2003 Sep 5;301(5638):1387-91. https://doi.org/10.1126/​science.1087782
209. Jia K, Levine B. Autophagy is required for dietary restriction-mediated life span extension in C. elegans. Autophagy. 2007 Nov-Dec;3(6):597-9. https://doi.org/10.4161/auto.4989
210. Hansen M, Chandra A, Mitic LL, Onken B, Driscoll M, Kenyon C. A role for autophagy in the extension of lifespan by dietary restriction in C. elegans. PLoS Genet. 2008 Feb;4(2):e24. https://doi.org/10.1371/​journal.pgen.0040024
211. Eisenberg T, Knauer H, Schauer A, Büttner S, Ruckenstuhl C, Carmona-Gutierrez D, et al. Induction of autophagy by spermidine promotes longevity. Nat Cell Biol. 2009 Nov;11(11):1305-14. https://doi.org/10.1038/ncb1975
212. Bjedov I, Toivonen JM, Kerr F, Slack C, Jacobson J, Foley A, Partridge L. Mechanisms of life span extension by rapamycin in the fruit fly Drosophila melanogaster. Cell Metab. 2010 Jan;11(1):35-46. https://doi.org/10.1016/​j.cmet.2009.11.010
213. Fang EF, Waltz TB, Kassahun H, Lu Q, Kerr JS, Morevati M, et al. Tomatidine enhances lifespan and healthspan in C. elegans through mitophagy induction via the SKN-1/Nrf2 pathway. Sci Rep. 2017 Apr 11;7:46208. https://doi.org/10.1038/srep46208
214. Maruzs T, Simon-Vecsei Z, Kiss V, Csizmadia T, Juhász G. On the Fly: Recent Progress on Autophagy and Aging in Drosophila. Front Cell Dev Biol. 2019 Jul 24;7:140. https://doi.org/10.3389/​fcell.2019.00140
215. Yue Z, Friedman L, Komatsu M, Tanaka K. The cellular pathways of neuronal autophagy and their implication in neurodegenerative diseases. Biochim Biophys Acta. 2009 Sep;1793(9):1496-507. https://doi.org/10.1016/​j.bbamcr.2009.01.016
216. Simonsen A, Cumming RC, Brech A, Isakson P, Schubert DR, Finley KD. Promoting basal levels of autophagy in the nervous system enhances longevity and oxidant resistance in adult Drosophila. Autophagy. 2008 Feb;4(2):176-84. https://doi.org/10.4161/auto.5269
217. Villeda SA, Luo J, Mosher KI, Zou B, Britschgi M, Bieri G, et al. The ageing systemic milieu negatively regulates neurogenesis and cognitive function. Nature. 2011 Aug 31;477(7362):90-4. https://doi.org/10.1038/​nature10357
218. Gupta VK, Scheunemann L, Eisenberg T, Mertel S, Bhukel A, Koemans TS, et al. Restoring polyamines protects from age-induced memory impairment in an autophagy-dependent manner. Nat Neurosci. 2013 Oct;16(10):1453-60. https://doi.org/10.1038/nn.3512
219. Hylin MJ, Zhao J, Tangavelou K, Rozas NS, Hood KN, MacGowan JS, et al. A role for autophagy in long-term spatial memory formation in male rodents. J Neurosci Res. 2018 Mar;96(3):416-426. https://doi.org/10.1002/jnr.24121
220. Wirth M, Schwarz C, Benson G, Horn N, Buchert R, Lange C, et al. Effects of spermidine supplementation on cognition and biomarkers in older adults with subjective cognitive decline (SmartAge)-study protocol for a randomized controlled trial. Alzheimers Res Ther. 2019 May 1;11(1):36. https://doi.org/10.1186/s13195-019-0484-1
221. Moore SJ, Cazares VA, Temme SJ, Murphy GG. Age-related deficits in neuronal physiology and cognitive function are recapitulated in young mice overexpressing the L-type calcium channel, CaV 1.3. Aging Cell. 2023 Mar;22(3):e13781. https://doi.org/10.1111/acel.13781
222. Lieberman DN, Mody I. Regulation of NMDA channel function by endogenous Ca(2+)-dependent phosphatase. Nature. 1994 May 19;369(6477):235-9. https://doi.org/10.1038/369235a0
223. Wang YT, Salter MW. Regulation of NMDA receptors by tyrosine kinases and phosphatases. Nature. 1994 May 19;369(6477):233-5. https://doi.org/10.1038/369233a0
224. Bansal A, Zhu LJ, Yen K, Tissenbaum HA. Uncoupling lifespan and healthspan in Caenorhabditis elegans longevity mutants. Proc Natl Acad Sci U S A. 2015 Jan 20;112(3):E277-86. https://doi.org/10.1073/​pnas.1412192112
225. Piper MDW, Partridge L. Drosophila as a model for ageing. Biochim Biophys Acta Mol Basis Dis. 2018 Sep;1864(9 Pt A):2707-2717. https://doi.org/10.1016/​j.bbadis.2017.09.016
226. Frölich L, Blum-Degen D, Bernstein HG, Engelsberger S, Humrich J, Laufer S, et al. Brain insulin and insulin receptors in aging and sporadic Alzheimer's disease. J Neural Transm (Vienna). 1998;105(4-5):423-38. https://doi.org/10.1007/​s007020050068
227. Wolkow CA, Kimura KD, Lee MS, Ruvkun G. Regulation of C. elegans life-span by insulinlike signaling in the nervous system. Science. 2000 Oct 6;290(5489):147-50. https://doi.org/10.1126/​science.290.5489.147
228. Holzenberger M, Dupont J, Ducos B, Leneuve P, Géloën A, Even PC, et al. IGF-1 receptor regulates lifespan and resistance to oxidative stress in mice. Nature. 2003 Jan 9;421(6919):182-7. https://doi.org/10.1038/​nature01298
229. Taguchi A, Wartschow LM, White MF. Brain IRS2 signaling coordinates life span and nutrient homeostasis. Science. 2007 Jul 20;317(5836):369-72. https://doi.org/10.1126/​science.1142179
230. Salminen A, Kaarniranta K. AMP-activated protein kinase (AMPK) controls the aging process via an integrated signaling network. Ageing Res Rev. 2012 Apr;11(2):230-41. https://doi.org/10.1016/​j.arr.2011.12.005
231. Grahame Hardie D. Regulation of AMP-activated protein kinase by natural and synthetic activators. Acta Pharm Sin B. 2016 Jan;6(1):1-19. https://doi.org/10.1016/​j.apsb.2015.06.002
232. Valenzano DR, Terzibasi E, Genade T, Cattaneo A, Domenici L, Cellerino A. Resveratrol prolongs lifespan and retards the onset of age-related markers in a short-lived vertebrate. Curr Biol. 2006 Feb 7;16(3):296-300. https://doi.org/10.1016/​j.cub.2005.12.038
233. Chen S, Zhou N, Zhang Z, Li W, Zhu W. Resveratrol induces cell apoptosis in adipocytes via AMPK activation. Biochem Biophys Res Commun. 2015 Feb 20;457(4):608-13. https://doi.org/10.1016/​j.bbrc.2015.01.034
234. Duca FA, Côté CD, Rasmussen BA, Zadeh-Tahmasebi M, Rutter GA, Filippi BM, Lam TK. Metformin activates a duodenal Ampk-dependent pathway to lower hepatic glucose production in rats. Nat Med. 2015 May;21(5):506-11. https://doi.org/10.1038/nm.3787
235. Fentz J, Kjøbsted R, Kristensen CM, Hingst JR, Birk JB, Gudiksen A, et al. AMPKα is essential for acute exercise-induced gene responses but not for exercise training-induced adaptations in mouse skeletal muscle. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2015 Dec 1;309(11):E900-14. https://doi.org/10.1152/​ajpendo.00157.2015
236. Kishi T, Hirooka Y, Nagayama T, Isegawa K, Katsuki M, Takesue K, Sunagawa K. Calorie restriction improves cognitive decline via up-regulation of brain-derived neurotrophic factor: tropomyosin-related kinase B in hippocampus ofobesity-induced hypertensive rats. Int Heart J. 2015;56(1):110-5. https://doi.org/10.1536/ihj.14-168
237. Sleiman SF, Henry J, Al-Haddad R, El Hayek L, Abou Haidar E, Stringer T, et al. Exercise promotes the expression of brain derived neurotrophic factor (BDNF) through the action of the ketone body β-hydroxybutyrate. Elife. 2016 Jun 2;5:e15092. https://doi.org/10.7554/elife.15092
238. Håkansson K, Ledreux A, Daffner K, Terjestam Y, Bergman P, Carlsson R, et al. BDNF Responses in Healthy Older Persons to 35 Minutes of Physical Exercise, Cognitive Training, and Mindfulness: Associations with Working Memory Function. J Alzheimers Dis. 2017;55(2):645-657. https://doi.org/10.3233/jad-160593
239. Nikoletopoulou V, Sidiropoulou K, Kallergi E, Dalezios Y, Tavernarakis N. Modulation of Autophagy by BDNF Underlies Synaptic Plasticity. Cell Metab. 2017 Jul 5;26(1):230-242.e5. https://doi.org/10.1016/​j.cmet.2017.06.005
240. Ameen O, Samaka RM, Abo-Elsoud RAA. Metformin alleviates neurocognitive impairment in aging via activation of AMPK/BDNF/PI3K pathway. Sci Rep. 2022 Oct 12;12(1):17084. https://doi.org/10.1038/s41598-022-20945-7
241. Mair W, Morantte I, Rodrigues AP, Manning G, Montminy M, Shaw RJ, Dillin A. Lifespan extension induced by AMPK and calcineurin is mediated by CRTC-1 and CREB. Nature. 2011 Feb 17;470(7334):404-8. https://doi.org/10.1038/​nature09706
242. Miranda M, Morici JF, Zanoni MB, Bekinschtein P. Brain-Derived Neurotrophic Factor: A Key Molecule for Memory in the Healthy and the Pathological Brain. Front Cell Neurosci. 2019 Aug 7;13:363. https://doi.org/10.3389/​fncel.2019.00363
243. Kenyon C, Chang J, Gensch E, Rudner A, Tabtiang R. A C. elegans mutant that lives twice as long as wild type. Nature. 1993 Dec 2;366(6454):461-4. https://doi.org/10.1038/​366461a0
244. Kops GJ, Dansen TB, Polderman PE, Saarloos I, Wirtz KW, Coffer PJ, et al. Forkhead transcription factor FOXO3a protects quiescent cells from oxidative stress. Nature. 2002 Sep 19;419(6904):316-21. https://doi.org/10.1038/​nature01036
245. Webb AE, Brunet A. FOXO transcription factors: key regulators of cellular quality control. Trends Biochem Sci. 2014 Apr;39(4):159-69. https://doi.org/10.1016/​j.tibs.2014.02.003
246. Lee KS, Iijima-Ando K, Iijima K, Lee WJ, Lee JH, Yu K, Lee DS. JNK/FOXO-mediated neuronal expression of fly homologue of peroxiredoxin II reduces oxidative stress and extends life span. J Biol Chem. 2009 Oct 23;284(43):29454-61. https://doi.org/10.1074/​jbc.m109.028027
247. Kurosu H, Yamamoto M, Clark JD, Pastor JV, Nandi A, Gurnani P, et al. Suppression of aging in mice by the hormone Klotho. Science. 2005 Sep 16;309(5742):1829-33. https://doi.org/10.1126/​science.1112766
248. Selman C, Lingard S, Choudhury AI, Batterham RL, Claret M, Clements M, et al. Evidence for lifespan extension and delayed age-related biomarkers in insulin receptor substrate 1 null mice. FASEB J. 2008 Mar;22(3):807-18. https://doi.org/10.1096/fj.07-9261com
249. Taniguchi CM, Emanuelli B, Kahn CR. Critical nodes in signalling pathways: insights into insulin action. Nat Rev Mol Cell Biol. 2006 Feb;7(2):85-96. https://doi.org/10.1038/nrm1837
250. Besson A, Salemi S, Gallati S, Jenal A, Horn R, Mullis PS, Mullis PE. Reduced longevity in untreated patients with isolated growth hormone deficiency. J Clin Endocrinol Metab. 2003 Aug;88(8):3664-7. https://doi.org/10.1210/jc.2002-021938
251. Fülöp T Jr, Nagy JT, Worum I, Fóris G, Mudri K, Varga P, Udvardy M. Glucose intolerance and insulin resistance with aging--studies on insulin receptors and post-receptor events. Arch Gerontol Geriatr. 1987 Jul;6(2):107-15. https://doi.org/10.1016/0167-4943(87)90003-3
252. Paolisso G, Gambardella A, Ammendola S, D'Amore A, Balbi V, Varricchio M, D'Onofrio F. Glucose tolerance and insulin action in healthy centenarians. Am J Physiol. 1996 May;270(5 Pt 1):E890-4. https://doi.org/10.1152/​ajpendo.1996.270.5.e890
253. Kappeler L, De Magalhaes Filho C, Dupont J, Leneuve P, Cervera P, Périn L, et al. Brain IGF-1 receptors control mammalian growth and lifespan through a neuroendocrine mechanism. PLoS Biol. 2008 Oct 28;6(10):e254. https://doi.org/10.1371/​journal.pbio.0060254
254. Yang Y, Zhang X, Li D, Fang R, Wang Z, Yun D, et al. NRSF regulates age-dependently cognitive ability and its conditional knockout in APP/PS1 mice moderately alters AD-like pathology. Hum Mol Genet. 2023 Aug 7;32(16):2558-2575. https://doi.org/10.1093/​hmg/ddac253
255. Kapahi P, Chen D, Rogers AN, Katewa SD, Li PW, Thomas EL, Kockel L. With TOR, less is more: a key role for the conserved nutrient-sensing TOR pathway in aging. Cell Metab. 2010 Jun 9;11(6):453-65. https://doi.org/10.1016/​j.cmet.2010.05.001
256. Saxton RA, Sabatini DM. mTOR Signaling in Growth, Metabolism, and Disease. Cell. 2017 Mar 9;168(6):960-976. https://doi.org/10.1016/​j.cell.2017.02.004
257. Ng F, Wijaya L, Tang BL. SIRT1 in the brain-connections with aging-associated disorders and lifespan. Front Cell Neurosci. 2015 Mar 9;9:64. https://doi.org/10.3389/​fncel.2015.00064
258. Satoh A, Brace CS, Rensing N, Cliften P, Wozniak DF, Herzog ED, Yamada KA, Imai S. Sirt1 extends life span and delays aging in mice through the regulation of Nk2 homeobox 1 in the DMH and LH. Cell Metab. 2013 Sep 3;18(3):416-30. https://doi.org/10.1016/​j.cmet.2013.07.013
259. Zhao L, Cao J, Hu K, He X, Yun D, Tong T, Han L. Sirtuins and their Biological Relevance in Aging and Age-Related Diseases. Aging Dis. 2020 Jul 23;11(4):927-945. https://doi.org/10.14336/​AD.2019.0820
260. Wątroba M, Szukiewicz D. The role of sirtuins in aging and age-related diseases. Adv Med Sci. 2016 Mar;61(1):52-62. https://doi.org/10.1016/​j.advms.2015.09.003
261. Fulop GA, Kiss T, Tarantini S, Balasubramanian P, Yabluchanskiy A, Farkas E, et al. Nrf2 deficiency in aged mice exacerbates cellular senescence promoting cerebrovascular inflammation. Geroscience. 2018 Dec;40(5-6):513-521. https://doi.org/10.1007/s11357-018-0047-6
262. Wang R, Liu L, Liu H, Wu K, Liu Y, Bai L, et al. Reduced NRF2 expression suppresses endothelial progenitor cell function and induces senescence during aging. Aging (Albany NY). 2019 Sep 8;11(17):7021-7035. https://doi.org/10.18632/​aging.102234
263. Hiebert P, Wietecha MS, Cangkrama M, Haertel E, Mavrogonatou E, Stumpe M, et al. Nrf2-Mediated Fibroblast Reprogramming Drives Cellular Senescence by Targeting the Matrisome. Dev Cell. 2018 Jul 16;46(2):145-161.e10. https://doi.org/10.1016/​j.devcel.2018.06.012
264. Cuadrado A. Brain-Protective Mechanisms of Transcription Factor NRF2: Toward a Common Strategy for Neurodegenerative Diseases. Annu Rev Pharmacol Toxicol. 2022 Jan 6;62:255-277. https://doi.org/10.1146/annurev-pharmtox-052220-103416
265. Aron L, Zullo J, Yankner BA. The adaptive aging brain. Curr Opin Neurobiol. 2022 Feb;72:91-100. https://doi.org/10.1016/​j.conb.2021.09.009