Indicaciones y uso de la
hialuronidasa en medicina estética

Introducción

Los tratamientos con ácido hialurónico (AH) constituyen hoy día una herramienta de trabajo imprescindible en la consulta de medicina estética (ME), tanto por sus buenos resultados estéticos como por su excelente perfil de seguridad. Sin embargo, pueden aparecer efectos secundarios, a corto o largo plazo, que van desde un mal resultado de la intervención o complicaciones posteriores que exigen tomar medidas para resolver la situación. En ese sentido se estudiarán aquellas situaciones en las que la hialuronidasa puede ser útil.

Descripción y clasificación

La hialuronidasa (HA) es una enzima que actúa como factor de separación o factor de difusión, actuando sobre componentes de la matriz extracelular, como el AH a nivel del enlace glucosídico β 1,4, aumentando la proporción de agua libre en los tejidos donde actúa¹. Esto conlleva una disminución de la viscosidad, aumentando la permeabilidad del tejido conectivo.

Las hialuronidasas se encuentran distribuidas por todo el reino animal². En 1828, Duran-Reynals observó que el extracto de testículo de mamíferos y otros tejidos contenían un “factor de difusión” que facilitaba la propagación de colorantes y vacunas antivirales inyectadas subcutáneamente³, aunque fue Karl Meyer quién introdujo el término hialuronidasa para englobar a los enzimas que degradan el AH, clasificándola en tres grupos basándose en los análisis bioquímicos y en los productos finales de la degradación⁴.

• Grupo 1. Hialuronidasas de mamíferos. Son hidrolasas ampliamente estudiadas, procedentes de testículos de mamíferos, como la PH‑20 que está localizada en la superficie del espermatozoide y en el acrosoma para facilitar su entrada a través de la matriz extracelular y la membrana pelúcida del óvulo, lo que permite la fertilización.
• Grupo 2. Hialuronidasas de venenos animales. Se han detectado en el veneno de serpientes, abejas, pez piedra, escorpiones, arañas, lagartos, avispas y orugas, principalmente. Estas hialuronidasas facilitan la difusión de las toxinas que contiene el veneno facilitando su paso a la circulación sistémica.
• Grupo 3. Hialuronidasas microbianas. Son liasas que actúan como factor de virulencia implicadas en la patogenia y la progresión de la infección. La degradación de la matriz extracelular favorece la invasión de patógenos y la difusión de sus toxinas.

Mecanismo de acción

La acción de la HA administrada subcutáneamente es puramente local y de efecto inmediato⁵. Actúa por hidrólisis, rompiendo el enlace glicosídico entre la N‑acetil glucosamina y el ácido glucurónico⁶ (Figura 1). También rompe otros mucopolisacáridos ácidos de la matriz extracelular, como la condroitina y el dermatán sulfato. Se inactiva a un pH superior a 7,5 o por debajo de 4 y a temperaturas por encima de 50 grados Celsius. Tras su infiltración subcutánea se descompone por la acción de tripsinas y pepsinas.

La HA es eliminada en un periodo breve, de 1 a 3 horas tras su infiltración; sin embargo, a las 24 horas de su administración el restablecimiento de la matriz extracelular es aún incompleto, en relación inversamente proporcional a la dosis administrada. Se considera que a las 48 horas la reconstitución de la barrera dérmica es total.

En estudios realizados con ratones se ha encontrado que, tras la administración intravenosa, la actividad enzimática desaparece rápidamente, con una vida media de 30 segundos, inactivándose rápidamente en el hígado y el bazo⁷.

Inhibidores de la hialuronidasa

La heparina inhibe la actividad de la HA de forma no competitiva. Algunos fármacos antiinflamatorios como los salicilatos, la indometacina y la dexametasona también poseen una actividad antihialuronidasa⁸, mientras que diferentes fármacos antialérgicos como el cromoglicato disódico y el aurotiomalato sódico inhiben completamente la actividad de las hialuronidasas presentes en venenos animales. Por último, cabe añadir también como inhibidores el chitosán, el dicumarol, determinados flavonoides, la vitamina C, el condroitín sulfato, el heparán sulfato, dermatán sulfato, la furosemida, las benzodiacepinas y la fenitoína entre otros. Estos compuestos, por tanto, son incompatibles con la administración de la HA.

Cuando la HA se añade a anestésicos locales se acelera el inicio de acción del anestésico y se reduce la inflamación causada por la infiltración local. No obstante, esta mayor difusión acelera su absorción, acortando la duración del efecto anestésico y aumentando la incidencia de reacciones sistémicas.

Hialuronidasas disponibles más habituales

Las hialuronidasas actualmente comercializadas pueden ser de origen bovino, ovino o recombinante humana⁹. Existen distintas presentaciones y comercializaciones. Las que siguen están entre las más utilizadas.

• Hylase DESSAU (Riemser Arzneimittel AG Greifswald - Insel Riems, Germany). Presentaciones de 150, 300 y 1.500 unidades de enzima (UE) en polvo (gelatina hidrolizada) para reconstituir con agua para inyección o con anestésicos locales. Es de origen bovino.
• Amphadase solución para inyección, 150 UE/ml (Amphastar Pharmaceuticals Inc, Rancho Cucamonga, CA, USA. Es de origen bovino.
• Hylenex recombinant (Baxter Healthcare Corporation y Halozyme Therapeutics, Inc). Solución para inyección, 150 UE/ml. Origen recombinante humano.
• Vitrase (Isthar Pharmaceuticals): Solución para inyección, 200 UE/ml. De origen ovino.
• Hyalase (CP Pharmaceuticals Ltd, Wrexham, UK). 1.500 UE en polvo. De origen ovino.

Es importante recordar que para garantizar la calidad constante de la enzima se debe conservar a una temperatura constante de entre 2 y 8° C.

Situación legal en España

En este momento no existe ninguna HA comercializada en España por lo que se debe importar como medicamento extranjero. El medicamento de referencia es el Hyalase.

El procedimiento para conseguir estos medicamentos está regulado en el Real Decreto 1015/2009, de 19 de junio (BOE nº 174, capítulo 4, Medicamentos no autorizados en España). Se debe realizar mediante solicitud de acceso para presentar a la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS), a través de las consejerías de sanidad o centros designados por éstas, acompañado de la siguiente documentación:

1. Prescripción facultativa del medicamento acompañada de un informe clínico que motive la necesidad del tratamiento para el paciente y especifique la duración estimada del mismo.
2. Número de envases requeridos.
3. Documentación científica que sustente el uso del medicamento para la indicación terapéutica solicitada si ésta difiere de la recogida en la ficha técnica del país de origen.

Respecto a la posibilidad de solicitarla a una farmacia mediante formulación magistral, ésta se contempla como una alternativa para pacientes concretos, de forma excepcional y cuando no hay especialidades farmacéuticas comercializadas que se ajusten a las necesidades del paciente. Una formulación magistral no puede sustituir de manera general a una presentación farmacéutica autorizada y comercializada que cuenta ya con todos los requisitos de calidad y seguridad.

Indicaciones autorizadas

Las indicaciones autorizadas existen para la oftalmología con la finalidad de optimizar la anestesia en procedimientos oftalmológicos; en oncología para reducir la toxicidad en la extravasación de citostáticos; en anestesiología, como coadyuvante anestésico; en medicina general, para la deshidratación infantil y geriátrica; en radiología para eliminación de contrastes extravasados; en ginecología, caso de la fibrosis intravesical, y en medicina intensiva o traumatología. Sin embargo, estas indicaciones principales pueden variar según la presentación y el país donde se utilice.

Indicaciones en medicina estética

Son varias las indicaciones de empleo de la HA en la práctica de la ME.

1. Eliminación de depósitos de AH causados por colocación inadecuada, exceso de corrección o corrección de asimetrías. Existe evidencia clínica de que la HA reduce de forma efectiva los depósitos de AH^10‑12. Vartanian¹³ realizó un estudio prospectivo en el que tras infiltrar depósitos de AH en los antebrazos de los participantes, infiltró HA en un brazo y solución salina en el otro. En todos los casos las pápulas infiltradas con HA se redujeron o desaparecieron, mientras que los depósitos tratados con solución salina persistían tres meses después. Posteriormente, infiltró HA en tres depósitos de AH a tres dosis diferentes (10, 20 y 30 UE) para valorar la respuesta en función de la dosis. En los tres grupos se apreció una reducción que resultó ser dosis-dependiente, aunque la diferencia no fue estadísticamente significativa. Soparkar¹⁴, por su parte, informó sobre un caso de depósitos asintomáticos pero visibles, después de cinco años transcurridos desde la infiltración de AH en arrugas perioculares. La biopsia mostró la presencia del AH con reacción fibrótica alrededor, pero sin células gigantes. Con una sola infiltración de HA eliminó completamente el problema.
2. Coadyuvante en el tratamiento de reacciones inflamatorias o granulomatosas crónicas causadas por AH. La incidencia de reacciones retardadas de hipersensibilidad o reacciones nodulares persistentes no son habituales, pero sí son posibles tras la infiltración de AH. Brody¹⁵ informó sobre el caso de un nódulo persistente cinco meses después de la infiltración de AH. La biopsia reveló una fibrosis dérmica y una inflamación crónica con granulomas focales y cultivos negativos repetidos. El nódulo desapareció 24 horas después de una sola infiltración de HA.
3. Prevención de la necrosis tisular causada por embolismo tras la inyección de relleno, debido a la oclusión intraarterial o venosa, o debida a compresión externa de los pasos por el depósito contiguo de AH. Es importante recalcar que, tanto si el problema se debe a la inyección de AH como si se ha inyectado otro tipo de relleno, el tratamiento con HA en el primer caso actúa sobre el relleno de AH, y en el segundo sobre el AH nativo, reduciendo así la presión sobre el componente vascular. Además, para incrementar el aporte sanguíneo en la zona afectada por la oclusión, se intentará reducir la presión en el compartimento anatómico afectado mediante corticosteroides y HA, aumentar el flujo con vasodilatadores, ácido acetil salicílico (AAS) y pasta de nitroglicerina o incluso oxígeno hiperbárico¹⁶. Hirsch et al^17,18 publicaron dos casos de necrosis inminente por inyección intraarterial y por compresión que se resolvieron tras el uso de HA. Después de tratar con AAS, pasta de nitroglicerina, calor local y masaje sin obtener una respuesta significativa, inyectaron 30 UE de HA en dermis profunda y tejido subcutáneo mediante punciones seriadas a lo largo del trayecto de las arterias afectadas. Los síntomas se resolvieron en un día.
4. Eliminación del efecto Tyndall. Este efecto se produce cuando partículas de AH de unos 400 nm de diámetro se han inyectado demasiado superficialmente o en grandes cantidades. Esto provoca una especial dispersión de la luz produciendo una coloración azulada que puede ser visible. La inyección de HA reduce la cantidad de partículas de AH, eliminando este efecto de forma efectiva, incluso con concentraciones bajas. Se ha comunicado resoluciones desde 3 hasta 150 UE, en una o dos sesiones^19,20.

Se han comunicado otras experiencias clínicas no publicadas en las que la HA ayudó a eliminar el edema de los párpados inferiores, ocasionado por depósitos de AH no visibles ni palpables, aunque no haya efecto Tyndall ni ninguna otra sintomatología, salvo un edema persistente de varios meses de evolución, que puede ser de inicio tardío, hasta medio año después del tratamiento. Tras la infiltración con HA la resolución del edema puede lograrse en 24 horas después. Se debe tener en cuenta que estas indicaciones no están recogidas en la ficha técnica.

Contraindicaciones

Se deben extremar las precauciones en pacientes con hipersensibilidad reconocida a la HA o a las proteínas ovinas o bovinas. En el embarazo y la lactancia se evitará el empleo de HA. Igualmente cuando hay infección o tumores en la zona de infiltración. Si se utiliza sobre granulomas, es imperativo descartar infecciones subyacentes para evitar su difusión.

Test de alergia

Las reacciones alérgicas son muy raras, pero han sido descritas por ejemplo el prurito post-inyección o incluso reacciones anafilácticas⁹. La ficha técnica de las hialuronidasas comercializadas sugiere la posibilidad de realizar un test de alergia. Para ello recomiendan una inyección intradérmica de 3 UE. La reacción positiva consiste en la aparición de una pápula a los cinco minutos, que persiste durante unos 20 a 30 minutos, acompañada de prurito. El eritema no se considera una respuesta positiva. Sin embargo, el test negativo no descarta la posibilidad de una reacción alérgica, por lo que es controvertido si se debe o no realizar dicha prueba, incluso algunos autores directamente no la recomiendan¹⁰. En lo que sí hay consenso es en que deben tomarse las precauciones adecuadas antes de inyectar HA para responder con las medidas inmediatas en caso de complicaciones.

Recomendaciones de uso

La dilución recomendada en la mayoría de los estudios publicados es de 150 UE por ml. Teniendo en cuenta que la HA autorizada en España se presenta como polvo para dilución, conteniendo 1.500 UE, la dilución correcta sería hacerla con 10 ml de suero fisiológico. Es mejor emplear una jeringa de 1 ml (150 UE) para poder infiltrar las unidades deseadas con mayor precisión; en 0,1 ml hay 15 UE.

No hay un consenso específico en cuanto a las dosis recomendadas, dosis bajas han mostrado su eficacia²¹. Las reacciones alérgicas se han comunicado en estudios en los que se utilizaron dosis altas; por lo que parece razonable usar dosis bajas y repetir el tratamiento si dicha intervención no ha sido suficiente. De esta forma se reduce el riesgo de eliminar una cantidad excesiva de relleno si lo que se quiere corregir es un exceso de producto.

El diluyente puede ser suero fisiológico o un anestésico local, preferiblemente sin epinefrina, ya que ésta altera los efectos del medicamento. En cualquier caso la infiltración no es dolorosa y los pacientes la suelen tolerar perfectamente. La cantidad a infiltrar depende de la cantidad de AH inyectada. Normalmente es suficiente hacer pequeños depósitos de 0,05 a 0,1 ml (7,5 a 15 UE). Se recomienda infiltrar una cantidad equivalente a la que se quiere eliminar. Para eliminar un depósito de 0,2 ml, se debería infiltrar 0,2 ml de HA, o sea, 30 UE. La inyección debe ser lenta, con aguja de 30G en nódulos más superficiales o de 27G en nódulos más profundos. Si el depósito es muy superficial, se puede infiltrar la hialuronidasa justo debajo del mismo.

Es muy importante tener en cuenta que siempre se debe informar al paciente sobre la situación legal y la posibilidad de alergias, a la vez que se valora un test cutáneo y se descarta la posibilidad de abscesos antes de infiltrar un nódulo. No se debe infiltrar junto con toxina botulínica pues podría favorecer su difusión.
Antes de proceder a infiltrar HA es conveniente seguir un protocolo. En primer lugar, se debe identificar el tipo de relleno, la situación del mismo en los distintos planos y si hay complicaciones acompañantes. La práctica de una ecografía es obligatoria, máxime si el paciente procede de otro centro y no tiene conocimiento de lo que le ha sido infiltrado²².

Es importante que el paciente firme el correspondiente consentimiento informado. Después se procede a preparar la HA según lo comentado realizando una inyección intralesional lenta. Se debe realizar revisión en 1‑2 semanas y repetir tratamiento si se observa disolución parcial. Ante la más mínima duda sobre una posible infección o sospecha de biofilm, es recomendable asociar antibioterapia por vía oral.

Conclusiones

Los principales inconvenientes del uso de la HA son el alto precio y su rápida caducidad, ya que una vez preparada la dilución y realizada la infiltración se debe desechar el producto sobrante. Una limitación en su uso es la reluctancia profesional a reconocer los posibles errores de una intervención cuando la complicación se ha producido por una mala técnica del médico. Sin embargo, es un procedimiento simple, fácil, seguro y eficaz en la práctica diaria. Tanto es así que debe incluirse en el arsenal terapéutico de todo profesional que realice tratamientos con implantes de relleno.

Conflicto de intereses

No se ha percibido ningún beneficio o ayuda económica para la realización de este trabajo.

Agradecimientos

A la Dra. Victoria Bonne por sus consejos y ayuda en la búsqueda bibliográfica.

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