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Permeabilidad intestinal alterada y alergia alimentaria

Gloria Sabater Sales y Juan Sabater Tobella

La permeabilidad intestinal aumentada o leaky gut syndrome (síndrome del intestino "agujereado") es una patología cuyo interés va en aumento, y se correlaciona entre otras, a intolerancias alimentarias.

El aumento de la permeabilidad intestinal se asocia también con: síndrome celíaco, enfermedad de Crohn, eczema atópico, giardiasis crónica y candidiasis intestinal. Actualmente se asocia también con enfermedades autoinmunes.

Una permeabilidad aumentada, constituye un factor importante en la patogenia de la spondilitis anquilosante y la artritis reumatoide.

El intestino delgado tiene una función dual, por un lado la digestión y absorción de nutrientes y, no menos importante, actuar como barrera a compuestos tóxicos y macromoléculas. Cualquier situación patológica que altere estas funciones, puede desencadenar procesos con una amplia diversidad de sintomatologías.

Por otro lado una permeabilidad intestinal disminuida, puede ser una causa de malabsorción y originar desnutrición, aún con una ingesta alimentaria normal en cantidad. En ciertas patologías del intestino delgado, como en la enfermedad celíaca, la permeabilidad a moléculas grandes puede aumentar, en tanto que la permeabilidad a moléculas pequeñas puede disminuir a causa del deterioro de las microvellosidades. Su consecuencia es que muchos micronutrientes están menos disponibles para intervenir como agentes de desintoxicación de los antígenos que penetran en el sistema.

La permeabilidad intestinal puede estar influenciada por varios factores: infecciones intestinales, deficiencia de IgA secretora, alimentos alergénicos, productos tóxicos, alcoholismo y medicamentos principalmente antiinflamatorios no esteroideos (AINEs). Resaltar que en los pacientes con artritis, cuya patogenia puede venir originada por una alteración de la permeabilidad intestinal,ésta se acentúa aun más, por la acción de los AINEs que suelen prescribirse en esta enfermedad.

Dada la extensión del tema y con el fin de facilitar su comprensión, vamos a desarrollar nuestra exposición principalmente en forma de esquemas que aporten conceptos básicos, que obviamente cada uno de ellos podría dar pie a una texto monográfico.

Patología que se produce por la inflamación del intestino y consiguiente aumento de su permeabilidad

  1. El intestino inflamado no absorbe correctamente los nutrientes, dando lugar a fatiga e hinchazón, aumentando su permeabilidad a moléculas grandes normalmente no absorbidas.
  2. La absorción de partículas grandes de alimentos crea una sensibilización a las proteínas de algunos de dichos alimentos, por formación de anticuerpos IgE y/o IgG y en este último caso formación de inmunocomplejos que pueden actuar principalmente en pulmones (asma) o en articulaciones (artritis).
  3. Daño o proteínas transportadoras cuya misión es el transporte de minerales o vitaminas a través de las células de la mucosa, causando potenciales deficiencias en los mismos.
  4. Daño a las proteínas y enzimas que tiene la capacidad de destoxificación en las células del intestino, con el consiguiente aumento de disfunción intestinal.
  5. Desequilibrio en el tipo de inmunoglobulinas presentes en las microvellosidades intestinales, que producen un efecto de menor capacidad inmunitaria frente a patógenos y mayor número de reacciones de sensibilidad Ag-Ac con las proteínas de los alimentos que han desarrollado anticuerpos.
  6. Aumento de infecciones por penetración de bacterias y virus del lumen intestinal a las células intestinales.
  7. Formación de autoanticuerpos debido a la rotura de tejidos propios, que actúan como antígenos, con la posibilidad de aparición de procesos como, la artritis reumatoide, lupus y esclerosis, entre otras.

Permeabilidad intestinal aumentada y patologías

Principales patologías relacionadas directamente con un aumento de la permeabilidad intestinal (en muchos casos se discute si la PI es causa o consecuencia de las mismas, aunque la correlación entre ambos procesos es actualmente evidente).

De origen digestivo

1. Por lesión directa de componentes de la dieta sobre las vellosidades y estructura de la pared intestinal o deficiencias de dicha mucosa:

  • Alergias alimentarias (IgE).
  • Intolerancias alimentarias (IgG).
  • Deficiencia de secreción de IgA.
  • IBS (Irritable Bowel Syndrome).
  • Enfermedad de Crohn.
  • Enfermedad celíaca.

2. Yatrogenia

  • Antiinflamatorios no esteroideos.
  • Abuso de alcohol.
  • Antibioterapia prolongada.
  • Estrés hiperosmolar.
  • Quimioterapia.
  • Radioterapia Infecciones gastrointestinales.
  • Disbiosis intestinal (bacterias, levaduras, virus, parásitos).
  • Giardiasis crónica.
  • Candidiasis crónica.
  • Tropical sprue.


No citamos las infecciones agudas por ser una causa transitoria, restableciéndose la normalidad una vez solucionado el problema.

Por mecanismos indirectos debidos a patologías extraintestinales.

  • Pancreatitis aguda.
  • Cirrosis hepática.
  • Ictericia obstructiva .

Procesos no digestivos

  • Estrés "del ejecutivo".
  • Artritis reumatoide y patologías de las articulaciones.
  • Patologías dermatológicas crónicas (eczema atópico).
  • Síndrome de Reiter.
  • Fibrosis quística.
  • Spondilitis anquilosante.
  • Esquizofrenia .

Consecuencias de la permeabilidad intestinal aumentada

Entre las muchas consecuencias, resumimos las más frecuentes:

  • Masiva entrada de antígenos.
  • Masiva entrada de patógenos.
  • Masiva entrada de toxinas.
  • Entrada de alimentos mal digeridos (péptidos, proteínas, disacáridos, polisacáridos, lípidos).


Masiva entrada de antígenos (alimentos mal digeridos)

  • Alergia alimentaria (IgE).
  • Intolerancia alimentaria (IgG).
  • Enfermedades inflamatorias.
  • Enfermedades autoinmunes.

Masiva entrada de patógenos

  • Infecciones sistémicas bacterianas o por hongos.
  • Infecciones oportunistas en síndromes de inmunodeficiencia.

Masiva entrada de toxinas

  • Sobrecarga de la función de destoxificación hepática (fase I y II).
  • Fatiga debido al alto consumo de ATP de este proceso.

Mecanismos de transporte a través de la pared intestinal

Los iones y solutos pueden atravesar el epitelio intestinal por dos mecanismos de transporte: activo y pasivo.

El transporte activo, es el movimiento neto de solutos e iones en contra de gradiente. Requiere aporte de energía y se realiza por vía transcelular.

El transporte pasivo, de moléculas sin carga eléctrica puede realizarse por difusión o por convección (arrastre de solventes). Su difusión se encuentra determinada únicamente por la diferencia de concentraciones a un lado y otro de la membrana. Parece ser que sólo se realiza por la vía paracelular (canales entre células).

Este transporte pasivo a través del epitelio se explica por varias teorías La más aceptada en la actualidad es la que postula que la permeabilidad paracelular depende únicamente de las tight junction (TJ).

Para entenderlo hemos de revisar sucintamente la anatomía del epitelio intestinal. El yeyuno está considerado un epitelio "poroso" (leaky epitelium) que pemite el paso de grandes cantidades de líquido (absorción isotónica) en tanto que el colon se considera un epitelio impermeable (tight epitelium) en el que la transferencia de solutos se hace contragradiente.

Es muy interesante el hecho que los bordes laterales de las células adyacentes de las vellosidades están unidas por una serie de estructuras muy complejas denominadas "zónula adherens" y "zona ocludens". La primera es la responsable de la adhesión y la polaridad de la célula y la segunda es el complejo más apical y consiste en una estrecha banda compuesta por varios filamentos que unen una células con otras y se llama tight junction (TJ). Fig. 1.

Se ha descrito una heterogeneidad morfológica y funcional entre las TJ situadas en las vellosidades y las TJ de las criptas, de manera que las TJ de las criptas son más delgadas y por tanto más permeables, en tanto que las de las vellosidades, tienen un grosor mayor y son menos permeables. Todo ello conduce a la teoría reciente que dice que la permeabiliad depende exclusivamente de las TJ. Fig. 2.

Ello nos va a ayudar a comprender las pruebas de evaluación de la permeabilidad intestinal que más adelante vamos a proponer. Las moléculas de pequeño tamaño, como el manitol (6.7 Angstroms) podrían atravesar la barrera intestinal por cualquier TJ del epitelio, pero las de mayor tamaño, como la lactulosa (9.5 Angstroms), utilizada en nuestra prueba de laboratorio o el EDTA (utilizado para el mismo fin mediante técnicas radioisotópias con EDTA-51Cr (10.5 Angstroms) sólo podrían atravesar por las TJ el fondo de la cripta, que por otra parte es más inaccesible por presentar menos contacto con la luz intestinal y de ser accesible, sería una prueba de un estado inflamatorio que origina un aumento de la permeabilidad intestinal o leaky gut syndrome.

Alergia alimentaria e intolerancia alimentaria

Las alergias alimentarias, reacciones alérgicas clásicas, mediadas por IgE, se conocen desde hace mucho tiempo, sin embargo las llamadas intolerancias alimentarias (mediadas por IgG), que en sentido estricto se tendrían que llamar también alergias alimentarias, son menos conocidas y al ser sus manifestaciones más tardías y menos evidentes que las alergias IgE mediadas, no se diagnostican o se confunden con otras patologías, o simplemente no se tienen en cuenta, se convive con ellas y con todas sus consecuencias patológicas.

Para entender la diferenciación entre alergia (IgE) e intolerancia alimentaria (IgG), recordemos sucintamente las clases de reacciones anormales a los alimentos. Fig. 3.

Clases de reacciones alérgicas

  • Tipo I: Reacción aguda, con hipersensibilidad inmediata y mediada por anticuerpos IgE.
  • Tipo II: Induce a la destrucción celular. Presencia de anticuerpos IgG. Fijación lenta a la superficie celular (por ejemplo vellosidades intestinales).
  • Tipo III: Presencia de inmunocomplejos Ag-Ac (IgG) en la circulación sanguínea, que pueden depositarse en la mucosa intestinal y otros tejidos (articulaciones, etc.).
  • Tipo IV: Hipersensibilidad retardada. Presencia de linfocitos T con inflamación crónica IgG).

Reacciones generalizadas de alergia tipo I:

  • Dificultades respiratorias inmediatas
  • Posibilidad de aparecer un shock anafiláctico

Reacciones localizadas

  • Piel: urticaria, edema de Quinkle, dermatitis atópica
  • Mucosa respiratoria: asma, tos, rinitis
  • Mucosa digestiva: diarrea acuosa
  • Mucosa oro-faríngea

Reacciones alérgicas a los alimentos mediadas por anticuerpos IgG

Son reacciones de alergia de los tipos II, III y IV.

Signos digestivos

  • Acidez
  • Úlceras en la boca
  • Gastritis
  • Colitis
  • Estreñimiento
  • Diarrea
  • Náuseas

Signos respiratorios

  • Tos
  • Bronquitis
  • Asma

Signos en articulaciones

  • Dolor en articulaciones
  • Rigidez en articulaciones

Signos generales

  • Jaquecas
  • Fatiga
  • Depresión
  • Obesidad

Comentario sobre la obesidad. El test de intolerancia alimentaria que evalúa anticuerpos IgG, es una herramienta diagnóstica muy útil para todas las alergias alimentarias de los tipos II, III y IV. En la de Tipo III hemos mencionado la formación de inmunocomplejos Ag-Ac. Estos inmunocomplejos circulantes aumentan la presión oncótica de la sangre que provoca retención de agua y por tanto un aumento de peso. Si esta es la patología concreta que tiene un paciente, al retirarle los alimentos a los que tiene sensibilidad y frente a los que ha desarrollado anticuerpos IgG, disminuirán los inmunocomplejos, disminuirá en consecuencia la presión oncótica y se eliminará agua, es decir se perderá peso. En estos casos concretos los resultados son a veces espectaculares, con pérdidas de peso del orden de más de 10 kg en un mes, desapareciendo a su vez, de forma casi inmediata, los trastornos colaterales como la patología asociada de inflamación, dolor o rigidez en las articulaciones. Ahora bien esto ocurre en estas patologías concretas. Una persona obesa por aumento simplemente de su tejido adiposo, podrá mejorar su estado con la supresión de alimentos frente a cuyas proteínas haya desarrollado IgG, pero no habrá una pérdida de peso evidente o al menos inmediata y espectacular.

En resumen, la pérdida de peso por supresión de alimentos frente a cuyas proteínas se presenta alergia IgG mediada, se producirá principalmente en las obesidades edematosas.

Reacciones alérgicas a los alimentos mediadas por anticuerpos IgG

IgE

  • Síntomas inmediatos
  • Reacciones tipo I
  • Positividad a tests cutáneos
  • Pocos alimentos involucrados
  • Trazas pueden desencadenar la relación
  • Reacciones en piel y mucosas (principalmente)
  • Más frecuentes en niños
  • A veces intuidas por el paciente
  • Dieta fácil sin el alimento causante
  • La exclusión soluciona el problema
  • Casi nunca se puede volver a tolerar el alimento

IgG

  • Síntomas retardados
  • Reacciones tipos II, II y IV
  • Negatividad a tests
  • Muchos alimentos involucrados
  • Se necesita cantidad de alimento
  • Reacciones en todos los tejidos
  • Más frecuentes en adultos
  • No intuidas por el paciente
  • Más difícil de configurar la dieta
  • La exclusión mejora el problema
  • A veces con el tiempopuede tolerarse (si se ha restablecido el problema que producía aumento de la permeabilidad intestinal)

Intolerancias alimentarias no ligadas a IgE / IgG

Hay una serie de intolerancias alimentarias que no corresponden a ningún proceso de mecanismos alérgicos IgE o IgG mediados, y que deben tenerse en cuenta a efectos diagnóstico. Podemos citar entre los más importantes:

  • Intolerancia a la leche, por déficit de lactasa intestinal.
  • Intolerancia debida a aminas vasoactivas (tiramina y histamina) presentes en algunos alimentos: quesos fermentados, alcohol, atún, cerdo desecado, salsichas, shoukrout.
  • Intolerancias a aditivos alimentarios: sulfitos contenidos en algunos vinos (dolores de cabeza) o glutamato (muy empleado en la cocina china) que produce indigestiones.
  • Intolerancias debidas a pesticidas, conservantes, colorantes y aditivos alimentarios en general.

Pruebas de Laboratorio

Evaluación de la permeabilidad intestinal En la práctica clínica, los métodos clásicos para evaluar in vivo la permeabilidad intestinal, se basan en dar al paciente por vía oral unas determinadas sustancias marcadoras de diferentes tamaños moleculares que no se metabolizan, y evaluar al cabo de unas horas el porcentaje de su eliminación urinaria que será reflejo de su absorción. Las sustancias utilizadas como marcadores han de ser hidrosolubles, no tóxicas y no degradables o metabolizables por el organismo y al mismo tiempo una ha de tener un tamaño molecular pequeño equivalente a moléculas de monosacáridos, aminoácidos, ácidos grasos, etc. y otra un tamaño mayor equivalente a disacáridos o péptidos pequeños.

Los marcadores más utilizados como moléculas de tamaño pequeño son el manitol (6.7 A) y la rhamnosa (8.3 A), siendo el más utilizado el manitol por su menor tamaño. Entre los de tamaño de segundo nivel están a lactulosa (9.5 A), celobiosa (10.3 A) y el EDTA.Cr51 (10.5 A). Esta última es menos práctica ya que es radioactiva y complica mucho su utilización.

1. Prueba de sobrecarga oral con manitol y lactulosa.

En nuestro laboratorio utilizamos una prueba de sobrecarga oral con manitol y lactulosa, recogida de orina de las seis horas siguientes y cuantificación mediante cromatografia de gases del porcentaje de eliminación, que corresponde a la absorción, de ambas moléculas. El manitol debe absorberse entre un 5 y un 30%, en tanto que la lactulosa debe hacerse a niveles inferiores al 0.5%.

2. Anticuerpos IgG frente alimentos.

Test de intolerancia a los alimentos Utilizamos una prueba de ELISA que valora la presencia en el suero de anticuerpos IgG frente a proteínas representativas de diferentes tipos de alimentos. Estos anticuerpos preparados por un laboratorio americano, han sido adaptados por indicación nuestra, a la dieta mediterránea –principalmente en cuanto a pescados y verduras–, configurando un panel preparado exclusivamente para nuestro laboratorio. El total de alimentos evaluados es de 93. Los resultados se expresan de forma gráfica y en colores en función de diferentes niveles: alimentos permitidos, no recomendados y alimentos no permitidos.

3. Anticuerpos IgE frente alimentos.

Prueba global Los procesos alérgicos desencadenados por IgE, como ya hemos comentado, son más evidentes que los mediados por IgG, los pacientes suelen ser remitidos a un alergólogo quién realiza la anamnesis, pruebas cutáneas etc y en una segunda etapa solicita al laboratorio las pruebas frente a los alergenos que, después de esta primera exploración, cree más informativos. Sin embargo con el fin de ayudar en casos poco definidos y en los que interesa una más amplia selección, disponemos de una prueba de ELISA predeterminada, para la detección de IgE específica frente a los 20 alimentos que estadísticamente son clínicamente más alergénicos. La prueba es global, pero el resultado es individual para cada uno de los 20 alimentos.

4. Estudios microbiológicos, parasitológicos y serológicos.

Dentro de la patología de malabsorción intestinal puede existir, como causa o como efecto, problemas de disbiosis, con implantación de flora patógena, o desequilibrio con la flora saprofita, asi como la permanencia de infecciones crónicas larvadas y parasitosis crónicas.

Es preciso disponer de especialistas en parasitología y microbiología, para la realización de las pruebas de evaluación de la flora intestinal, así como la búsqueda de parásitos Disponemos también de profesionales muy especializados en parasitología y microbiología, así como realizamos pruebas de ELISA para la determinación de anticuerpos frente a los patógenos que con más frecuencia pueden desencadenar patologías crónicas, como giardias y cándidas.

Conclusión

Los trastornos de la permeabilidad intestinal tienen que considerase como un parte importante de la causa, o efecto, de un gran número de patologías. Recordemos el amplio listado de procesos en los que puede estar involucrada dicha patología y que se han enunciado anteriormente. Para su diagnóstico no basta una sola prueba, sino que tras una detenida anamnesis y exploración clínica, se ha de disponer de la colaboración de un laboratorio especializado, capaz de realizar todo el conjunto de pruebas que en cada caso se estimen más convenientes y al mismo tiempo disponer de información y experiencia para poder colaborar con los clínicos cuando la complejidad del caso lo requiera.

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